Valemetostat对咪达唑仑和地高辛药代动力学的影响：一项在非霍奇金淋巴瘤患者中进行的I期药物相互作用研究

《Clinical and Translational Science》：Effect of Valemetostat on the Pharmacokinetics of Midazolam and Digoxin: A Phase 1 Drug–Drug Interaction Study in Patients With Non-Hodgkin Lymphoma

评估口服EZH2/EZH1双抑制剂Valemetostat对CYP3A底物Midazolam和P-gp底物Digoxin的药代动力学影响。结果显示，Valemetostat与Midazolam合用使Cmax下降3%，AUC下降13%；与Digoxin合用使Cmax和AUC分别增加30%和27%。整体安全性良好，但需注意P-gp窄治疗窗药物合用的潜在风险。

　　valemetostat tosylate，作为一种口服的强效双重抑制剂，针对增强子同源物（EZH）2和EZH1，正在被研究用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他实体瘤。这类药物通过抑制EZH2和EZH1的活性，可以影响组蛋白H3在赖氨酸27位的三甲基化过程，从而调控基因表达，影响肿瘤细胞的生长和存活。EZH2的过度表达与NHL的进展和不良预后密切相关，而其在癌细胞中的缺乏则可能导致细胞周期停滞和抑制增殖。

在药物相互作用（DDI）的研究中，valemetostat被发现可能影响两种关键的代谢途径：CYP3A和P-糖蛋白（P-gp）。CYP3A是细胞色素P450酶系中的一种重要酶，参与多种药物的代谢。P-gp则是一种转运蛋白，负责将某些药物从细胞内排出，从而影响其在体内的浓度。通过体外实验，valemetostat被证实对这两种机制具有抑制作用。然而，在临床研究中，valemetostat与CYP3A底物之间的相互作用似乎并不显著，这意味着在实际治疗中，其对这些药物的代谢影响较小，不会产生临床意义的药物相互作用。

为了更全面地评估valemetostat的DDI风险，一项针对NHL患者的I期临床试验中，研究者对两种药物进行了测试：midazolam和digoxin。midazolam作为CYP3A的代表性底物，而digoxin则是P-gp的代表性底物。这项研究旨在了解valemetostat在体内是否会对这些药物的药代动力学（PK）产生显著影响，从而为临床用药提供依据。研究结果显示，valemetostat的使用导致midazolam的峰值血药浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUClast）略有下降，但这些变化并未达到临床显著的水平。相反，valemetostat与digoxin的共同使用则导致digoxin的Cmax和AUClast分别增加了30%和27%。这表明，valemetostat对CYP3A底物的影响有限，但对P-gp底物可能产生一定的影响，特别是在某些治疗指数狭窄的药物中，这种影响可能需要引起关注。

研究设计采用了固定顺序的单臂试验，即在患者接受valemetostat治疗的第15天，同时给予midazolam和digoxin，以评估valemetostat对这两种药物的影响。该研究还包括了对患者安全性和疗效的评估。从安全角度来看，valemetostat在200毫克/天的剂量下，其不良反应（TEAEs）在可接受范围内，且多数不良反应可以通过常规监测和支持性治疗加以管理。值得注意的是，尽管有部分患者因不良反应导致治疗中断，但没有因药物相互作用而出现需要停药或调整剂量的情况。此外，研究还发现，valemetostat的使用并未显著增加患者的死亡风险，尽管在治疗过程中有部分患者因疾病进展或不良事件而死亡，但这些死亡与valemetostat无直接关联。

从疗效角度来看，研究显示valemetostat在治疗NHL患者方面表现出一定的临床活性。24名患者中，有20名具有可测量的疾病，其中45%的患者达到了总体反应率（ORR），包括完全缓解（CR）25%和部分缓解20%。这一结果与之前的研究一致，表明valemetostat在NHL治疗中具有一定的潜力。然而，由于研究样本量相对较小，且未设置对照组，其疗效评估仍需进一步验证。

研究还特别关注了valemetostat在不同患者群体中的应用。在选择患者时，排除了那些曾在14天内使用过其他EZH抑制剂、CYP3A或P-gp抑制剂的患者，以减少潜在的干扰因素。此外，患者在研究期间需要避免摄入可能影响CYP3A或P-gp活性的食物或补充剂，如圣约翰草或葡萄柚，以确保研究结果的准确性。对于某些长期使用激素类药物的患者，如长期使用皮质类固醇，只要剂量不超过每日20毫克的等效剂量，研究允许其继续使用。

研究中使用的统计方法为分析方差（ANOVA）模型，通过对自然对数变换的PK参数进行比较，评估valemetostat对midazolam和digoxin的影响。结果显示，valemetostat对midazolam的Cmax和AUClast的影响在90%置信区间内未达到显著水平，而对digoxin的Cmax和AUClast则显示出一定的升高趋势。尽管如此，由于digoxin的治疗指数狭窄，其血药浓度的增加可能带来潜在的毒性风险，因此在与valemetostat联合使用时，需要特别关注。

此外，研究还探讨了valemetostat在体内如何影响药物的代谢和转运。通过体外实验，valemetostat显示出对CYP3A4的抑制作用，且其对P-gp的抑制作用也较为显著。然而，在实际应用中，valemetostat对CYP3A底物的影响较小，这可能与其在体内的代谢路径和药物浓度有关。而对P-gp底物的影响则相对明显，尤其是在某些特定药物的情况下，这种影响可能需要通过剂量调整或监测来管理。

这项研究为valemetostat的临床应用提供了重要的参考信息。对于那些需要同时使用CYP3A底物的患者，valemetostat的使用可能不会对其产生显著的相互作用，因此可以较为安全地联合使用。然而，对于P-gp底物，特别是那些治疗指数狭窄的药物，联合使用valemetostat时需要谨慎，并可能需要进行更密切的监测。这不仅有助于确保药物的安全性，还能提高治疗的有效性，减少不良反应的发生。

总的来说，valemetostat在治疗NHL及其他肿瘤方面表现出良好的安全性和一定的疗效。其对CYP3A底物的影响较小，而对P-gp底物则存在一定的相互作用风险。因此，在临床实践中，需要根据患者的具体情况，评估其与valemetostat的联合用药风险，并采取相应的管理措施。此外，研究结果也为进一步的临床试验提供了依据，特别是在探索valemetostat与其他药物的相互作用时，有助于优化用药方案，提高治疗的安全性和有效性。