BDNF 缓解早期氧化应激，并促进 zQ175 亨廷顿病小鼠纹状体星形胶质细胞释放具有神经保护作用的线粒体

《Journal of Neurochemistry》：BDNF Mitigates Early Oxidative Stress and Promotes Release of Neuroprotective Mitochondria From Striatal Astrocytes of zQ175 Huntington's Disease Mice

该研究揭示亨廷顿病小鼠模型纹状体星形胶质细胞存在特异性氧化应激，BDNF通过增强抗氧化蛋白表达减轻损伤，并证实线粒体从BDNF处理后的胶质细胞转移可保护神经元。

　　

摘要

亨廷顿病（HD）是一种神经退行性疾病，其特征是突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的聚集、纹状体神经元退化、星形胶质细胞功能障碍，以及伴随的氧化应激和线粒体损伤。我们之前已经证明，神经营养因子——脑源性神经营养因子（BDNF）在培养的大鼠星形胶质细胞中具有抗氧化和抗炎作用。鉴于星形胶质细胞在维持氧化还原平衡中的关键作用，我们研究了zQ175亨廷顿病敲入小鼠模型中皮质和纹状体星形胶质细胞的氧化应激情况，并探讨了BDNF在调节亨廷顿病星形胶质细胞氧化应激中的作用。我们发现，zQ175亨廷顿病小鼠的纹状体线粒体提取物以及培养的纹状体亨廷顿病星形胶质细胞中存在早期且具有区域特异性的氧化应激，表现为活性氧水平升高，而皮质线粒体未受影响。这与谷胱甘肽（GSH）水平降低以及关键线粒体抗氧化蛋白（包括超氧化物歧化酶2（SOD2）和解偶联蛋白4（UCP4）表达改变有关，尤其是在纹状体中。重要的是，对亨廷顿病患者样本的生物信息学分析证实了这些发现。用BDNF（50 ng/mL）处理原代亨廷顿病纹状体星形胶质细胞可以防止氧化应激，而皮质星形胶质细胞没有显示出显著反应，这突显了BDNF的区域特异性保护作用。来自BDNF处理的野生型或亨廷顿病星形胶质细胞的星形胶质细胞条件培养基（ACM）能够促进表达STHdh-Q111的纹状体神经细胞的存活。然而，从ACM中去除线粒体会消除这种保护作用，表明线粒体可以从星形胶质细胞转移到神经元中。我们确认了ACM中存在线粒体，并证明了它们被STHdh-Q111细胞摄取。从未经处理的亨廷顿病星形胶质细胞中分离出的线粒体可以被内化，但无法提高神经细胞的存活率。相比之下，来自BDNF处理的亨廷顿病星形胶质细胞的线粒体显著恢复了神经细胞的存活率。这些发现共同表明，亨廷顿病纹状体对氧化应激具有选择性脆弱性，并强调了BDNF在恢复星形胶质细胞功能、增强线粒体支持和减轻亨廷顿病神经退行性变方面的治疗潜力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。