综述：食物与大脑：摄食、代谢和繁殖的神经内分泌调控

《Journal of Neuroendocrinology》：Food and the brain: Neural and endocrine control of feeding, metabolism, and reproduction

本综述系统阐述了摄食与繁殖功能的神经内分泌调控机制，特别聚焦于雌性哺乳动物中能量状态与生殖周期的精密关联。文章深入探讨了瘦素(leptin)、饥饿素(ghrelin)、GLP-1等代谢激素通过下丘脑（如ARC、AVPV核团）、脑干（AP/NTS）及中脑VTA等多级脑区，整合能量信号与繁殖通路（HPG轴）的核心作用，为肥胖（如GLP-1R激动剂）与生殖障碍（如青春期启动异常）的靶向治疗提供了关键理论基础。

　　

1 引言

摄食与能量平衡的调控是一个由内外信号协同整合的精密过程。生物体不仅响应循环营养物的匮乏，还能根据环境线索预测食物的可获得性。这种调控在雌性哺乳动物中尤为关键，因为在食物短缺时期，对后代的投资会危及母体及幼体的生存。这套复杂的网络涉及调控基础代谢（如能量消耗、葡萄糖利用）的下丘脑等脑区，以及与动机、情绪、认知相关的高级脑功能网络，共同确保成功获取食物和配偶。因此，从青春期到生殖衰老，雌性的繁殖功能对能量状态变化高度敏感，在能量负平衡状态下会受到抑制。

2 调控能量平衡与繁殖的脑环路

下丘脑和脑干是监测体内营养和能量储存水平的关键脑区。这些区域的细胞缺乏完整血脑屏障，负责将代谢信号传递至全脑。其中，下丘脑弓状核(ARC)的黑皮质素系统至关重要，包含分泌厌食肽α-MSH的POMC神经元和分泌增食肽NPY、AgRP的神经元。它们通过作用于MC3/4受体，分别抑制或促进食欲。这些神经元的投射遍布下丘脑，影响摄食、代谢和生殖。例如，在侧下丘脑(LH)，NPY/AgRP神经元刺激食欲素神经元，而POMC神经元抑制它们，共同调节摄食动机和代谢。

脑干的最后区(AP)和孤束核(NTS)能动态监测葡萄糖、脂肪酸等营养物的波动，并表达瘦素、饥饿素、GLP-1等多种代谢激素的受体。特别是GLP-1，作为饱腹信号，其受体的发现催生了目前最成功的抗肥胖和II型糖尿病药物（如索马鲁肽semaglutide）。

3 繁殖的代谢燃料

大量证据表明，葡萄糖、脂肪酸等代谢燃料及相关激素在繁殖调控中扮演重要角色。繁殖由下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴调控。在雌性中，GnRH脉冲式释放刺激LH、FSH分泌，进而促使卵泡成熟和排卵。视前区吻素(Kiss1)神经元是启动GnRH/LH峰的关键，而ARC区的KNDy（含Kiss1、NKB、Dyn）神经元则调控GnRH的脉冲分泌。

代谢激素如瘦素（与脂肪储量正相关）是青春期启动的重要信号，其缺乏会延迟雌性小鼠的青春期并导致低促性腺激素性性腺功能减退。瘦素通过作用于下丘脑腹侧乳头体前核(PMV)等富含瘦素受体的核团，激活AVPV的Kiss1神经元和GnRH神经元，促进首次排卵。ARC的黑皮质素系统也整合营养信号，NPY可延迟青春期，而α-MSH可促进其启动，这些效应部分通过KNDy神经元介导，但也存在不依赖KNDy神经元的直接作用。

4 以神经肽为靶点对抗肥胖

肥胖是生物、行为和环境因素相互作用的结果。生活方式干预和减肥手术效果有限或副作用大，因此药物研发至关重要。尽管NPY能显著促进食欲，且NPY1R和NPY5R拮抗剂在动物模型中显示减肥潜力，但单一受体阻断在人类临床试验中效果不佳。当前主流药物包括脂肪酶抑制剂奥利司他、复合药物Contrave（安非他酮/纳曲酮），以及GLP-1R激动剂（如索马鲁肽、替尔泊肽tirzepatide）。后者通过延缓胃排空、抑制食欲和增加胰岛素分泌，可实现14.9%-20.9%的体重减轻。

肥胖常伴随生殖功能改变。瘦素、胰岛素、GLP-1等饱腹激素通常促进生殖轴活动，但肥胖个体可能出现激素敏感性降低，导致生育力下降。GLP-1已被证明能直接激活GnRH神经元，并在动物模型中促进LH峰和提前青春期，提示其或能改善肥胖相关生育问题。然而，GLP-1R激动剂存在胃肠道不适等高停药率问题，且停药后体重易反弹，其长期安全性（如胰腺炎、骨丢失风险）仍需关注。

5 饥饿素与非稳态摄食

抗肥胖治疗的一个挑战是药物可能影响调控情感状态的脑区，如中脑腹侧被盖区(VTA）。VTA多巴胺神经元响应奖赏信号（如美味食物、性），并能感知瘦素、胰岛素、GLP-1、饥饿素等代谢激素。饥饿素是唯一促进食欲的胃肠道激素，它通过结合VTA多巴胺神经元上的GHSR，增加其动作电位频率和多巴胺释放，从而增强摄食动机。在应激等状态下，血脑屏障对饥饿素的通透性可能增加，使其更易到达VTA。饥饿素还可能通过刺激多巴胺神经元释放一氧化氮和内源性大麻素，间接增强兴奋性输入。

值得注意的是，饥饿素对VTA的作用可能泛化地提升动机状态，例如在雄性大鼠中也能促进性动机。相反，在下丘脑视前区注射饥饿素则抑制性期待，这可能是在能量匮乏时引导行为优先指向摄食的机制。除饥饿素外，瘦素、胰岛素、GLP-1也能直接调控VTA多巴胺神经元活动，表明稳态激素在VTA层面相互作用，共同调节动机与情感状态。

6 总结

能量稳态是决定繁殖投资的关键因素。分子遗传学进展深化了我们对摄食与繁殖系统交互作用的理解，并催生了有效的肥胖和不孕症疗法。然而，新疗法可能对女性生殖产生非预期影响，尤其在青春期、妊娠、哺乳等不同生理阶段。未来研究需进一步阐明相关机制，以期开发出副作用更小、能精准改善人类健康（特别是女性全生命周期健康）的靶向药物。