综述：智能刺激响应型脂质体在药物释放与纳米医学中的设计策略进展

《BMEMat》：Advancing design strategies in smart stimulus-responsive liposomes for drug release and nanomedicine

本综述系统探讨了刺激响应型脂质体的前沿设计策略，聚焦于通过脂质成分工程化（如pH敏感的CHEMS、温敏性DPPC）和功能化修饰（如ROS可裂解键、酶响应底物），实现时空可控的药物递送。文章详细分析了内源性（pH、酶、GSH）与外源性（光、超声、磁场）刺激响应机制，强调了其在增强治疗效能（如肿瘤靶向、免疫激活）和降低系统毒性方面的潜力，为精准纳米医学提供了创新设计框架。

　　

1 引言

脂质体作为最成功的临床纳米载体，以其良好的生物相容性、低免疫原性和易修饰性脱颖而出。然而，其广泛应用受限于复杂的生理条件下药物释放动力学不佳和生物利用度低的问题，核心矛盾在于既要维持循环稳定性，又需在靶点实现快速释药。工程化构建刺激响应型脂质体系统成为解决这一生物医学递送挑战的有效策略。此类系统旨在响应特定内源性（如pH、谷胱甘肽(GSH)浓度、酶活性）或外源性（如热、超声、光、磁场）刺激，实现时空可控的药物释放与纳米医学应用，从而在增强疗效的同时最小化系统毒性。

2 结构与磷脂组成对药物释放的影响

2.1 不同结构脂质体的影响

基于结构组织，脂质体主要分为单室囊泡(ULVs)、多室囊泡(MLVs)和多囊脂质体(MVLs)。ULVs（包括小单室囊泡SUVs和大单室囊泡LUVs）具有均一的药物包封和可控释放动力学，但载药量受限且物理稳定性较差。MLVs通过“洋葱状”多层结构实现药物持续释放，如物理交联透明质酸和脂质分子构建的多层脂质体可有效调节STING激动剂的递送。MVLs则以其非同心水性隔室网络显著延长释放时间，例如DepoFoam?可实现数小时至数周的缓释，并展现独特的双相释放动力学。

2.2 不同组成脂质体的影响

脂质体主要由磷脂（如天然卵磷脂PC、合成DPPC、DSPC）和胆固醇构成，其通透性和稳定性直接受烷基链长度和饱和度影响。不饱和磷脂（如大豆PC）增加膜通透性但降低稳定性，而饱和磷脂（如DPPC）则降低通透性。胆固醇通过调节膜流动性和增强结构稳定性，有效减少药物提前泄漏。

2.2.1 内源性响应磷脂

pH响应脂质体常采用DOPE与弱酸性两亲脂质（如CHEMS）组合。在生理pH下，CHEMS的羧酸根带负电，与DOPE的质子化胺基产生静电斥力以稳定双层结构；而在酸性肿瘤微环境(TME pH 6.5–6.8)或溶酶体(pH 4.5–5.0)中，CHEMS质子化引发DOPE向六角相转变，诱导膜 destabilization 和药物释放。

酶响应脂质体利用疾病特异性酶（如磷脂酶A2(PLA2)）的升高活性。PLA2催化甘油磷脂sn-2酰基链水解，产生溶血脂质和游离脂肪酸。掺入PEG修饰脂质或阴离子脂质（如DSPG）可增强PLA2介导的水解，促进药物按需释放。

氧化还原响应设计聚焦于肿瘤中高浓度的GSH。含二硫键或二硒键的脂质在细胞内GSH作用下裂解，触发脂质体解离。例如，肉桂醛二聚体核心脂质体可有效耗竭细胞内GSH并诱导结构 disintegration。

此外，特殊组分（如omega-3脂肪酸共轭磷脂）的预混可通过诱导膜结构 disorganization 增强药物释放效率。

2.2.2 外源性响应磷脂

温敏脂质体以DPPC为主要成分，通过掺入lysophospholipid（如MSPC）优化释放特性。在温和高温(～42°C)下，MSPC诱导脂双层孔洞形成，显著提升药物释放效率。例如，ThermoDox?与热疗或射频消融联用，在治疗肝转移瘤的临床II期试验中展现出积极成果。

超声响应脂质体通过调整磷脂组成（如掺入DSPE）或添加声敏剂（如卟啉脂质PL）增强响应性。超声暴露下，PL生成活性氧(ROS)，氧化不饱和DOPC，形成瞬态渗透通道以增强药物释放和肿瘤深部渗透。

3 调控药物释放的脂质体设计策略

3.1 内源性响应

3.1.1 pH响应

通过共价引入酸响应化学键（如腙键、Schiff碱、β-硫酯键）或质子化基团（如胺基、二甲胺），实现pH触发释放。例如，酪氨酸激酶抑制剂通过腙键与胆固醇偶联，在溶酶体酸性环境下精确释放药物。

3.1.2 氧化还原响应

利用肿瘤细胞内高GSH或ROS水平，设计含二硫键、二硒键或硫醚的脂质体。二硫键在GSH作用下还原为巯基，导致脂质体解离；而硫醚在ROS氧化下转变为亲水磺氧化物，诱导膜结构破坏。例如，苯硼酸分支聚合物与融合肽修饰的脂质体联用，可实现ROS介导的Cas9和sgRNA靶向递送。

3.1.3 酶响应

通过酶催化反应破坏脂双层、降解保护壳层（如PEG、壳聚糖）或切割酯键/特定肽序列，实现精确前药激活。例如，壳聚糖包裹的左氧氟沙星脂质体在感染部位高 lysozyme 活性下降解壳层，按需释放抗生素。

3.1.4 缺氧响应

利用肿瘤缺氧微环境，采用硝基咪唑、硝基苄醇或偶氮键等可还原基团。在缺氧条件下，这些基团发生“疏水至亲水”转变， destabilizing 脂质体结构。例如，基于甲硝唑的缺氧响应脂质体(HRL-PMB)在缺氧生物膜微环境中触发 polymyxin B 释放，增强抗生物膜活性。

3.1.5 葡萄糖响应

基于苯硼酸(PBA)与葡萄糖的结合特性，用于糖尿病管理。PBA与葡萄糖形成酯键，引入负电荷或断裂苯硼酸酯连接，触发胰岛素释放。例如，PBA修饰的阳离子脂质纳米粒在血糖升高时增强胰岛素释放。

3.1.6 代谢物响应

通过合成脂质开关识别病理积累的代谢物（如Ca²⁺、Zn²⁺、ATP），诱导构象变化和膜 destabilization。例如，Zn²⁺选择性分子TPA嵌入脂质体，在Zn²⁺结合后触发货物释放。

3.2 外源性响应

3.2.1 光响应

通过掺入光敏剂（如吲哚菁绿、酞菁）或金属纳米粒（如金纳米棒），利用光热转换、光异构化或光裂解机制触发释放。例如，偶氮苯功能化脂质体在近红外光下发生trans-to-cis异构化，增强膜通透性。

3.2.2 超声响应

利用超声的机械效应（空化）或热效应，破坏脂质体膜。添加微泡或纳米乳液作为空化核可增强响应效率。例如，全氟戊烷加载的脂质体在超声下增强空化效应，促进药物释放。

3.2.3 磁响应

通过嵌入磁性纳米粒(如Fe₃O₄)，在交变磁场(AMF)下产生热或机械力，诱导膜相变或破裂。例如，Fe₃O₄核心温敏脂质体在AMF下触发BLZ945释放，激活抗肿瘤免疫响应。

3.2.4 电响应

通过整合电活性材料（如二茂铁），在电场下发生氧化还原反应，改变亲疏水平衡，触发药物释放。例如，二茂铁两亲分子在氧化电位下由Fe²⁺变为Fe³⁺，诱导脂质体溶胀或解组装。

4 多刺激响应脂质体

单一刺激响应在复杂生理环境中可能不足，多刺激响应系统通过正交响应、协同响应（“AND”逻辑门控）或时空顺序响应策略，实现更精确的调控。例如，正交设计允许独立释放不同药物；协同响应仅当多个刺激共存时触发释放，降低脱靶风险；顺序响应则强调刺激信号的时空分布，实现分阶段药物释放。

5 结论与展望

刺激响应型脂质体作为精准纳米医学的平台，通过智能设计实现了药物释放的时空控制。未来研究应聚焦于简化系统架构、优化响应组件，并结合机器学习与计算化学方法，理性设计高效、灵活且易于临床转化的系统。随着质量控制、触发敏感性和生物相容性的提升，更多“按需”智能脂质体有望进入临床研究，为精准纳米医学奠定坚实基础。