综述：心力衰竭中的氯离子范式转变：从被忽视的离子到精准利尿治疗的基石

《European Journal of Heart Failure》：The chloride paradigm shift in heart failure: From neglected ion to keystone of precision diuretic therapy

本综述系统阐述了氯离子（Cl?）在心力衰竭（HF）病理生理中的核心作用，超越了其维持电中性及渗透压的传统认知。文章重点揭示了低氯血症通过影响钠-氯协同转运蛋白（NCC）、钠-钾-2氯协同转运蛋白（NKCC）及肾素释放，导致利尿剂抵抗、代谢性碱中毒及不良预后的机制，并展望了以氯离子为导向的精准利尿策略（如无钠氯制剂、保氯利尿剂、高渗盐水）在改善患者淤血结局方面的广阔前景。

　　

ABSTRACT

氯离子与钠离子同为主要细胞外离子，在心力衰竭（HF）的病理生理学中扮演着关键但常被忽视的角色。除了在维持电中性和渗透压平衡中的被动作用外，氯离子还通过钠-氯协同转运蛋白（NCC）和钠-钾-2氯协同转运蛋白（NKCC）主动参与肾小管转运，通过碳酸氢盐交换调节酸碱平衡，并通过影响致密斑的肾素释放来调节神经激素活性。在心力衰竭中，低氯血症（无论是稀释性的还是真正的离子缺乏所致）会激活适应不良的机制，包括增强钠重吸收、导致代谢性碱中毒以及持续激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。这些改变共同加剧液体潴留，促进利尿剂抵抗，并恶化淤血状态。新出现的证据表明，低血清氯水平与更高的死亡率、降低的利钠反应以及较差的淤血消退结果独立相关。

氯离子：超越电中性的多面手

传统观点认为，氯离子（Cl^?）仅仅是钠离子（Na⁺）的“跟随者”，主要功能是维持电中性。然而，这篇综述挑战了这一范式，揭示了氯离子在心力衰竭中活跃的病理生理作用。它在肾脏中并非被动重吸收，而是通过特定的转运蛋白，如噻嗪类敏感的钠-氯协同转运蛋白（NCC）和髓袢利尿剂敏感的钠-钾-2氯协同转运蛋白（NKCC），积极参与钠的重吸收过程。此外，氯离子还通过肾小管细胞上的氯离子/碳酸氢盐（Cl^?/HCO₃^?）交换体参与酸碱平衡调节，并通过致密斑感受氯离子浓度来调控肾素的释放，从而影响整个肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性。

低氯血症在心力衰竭中的恶性循环

心力衰竭患者常发生低氯血症，其原因可能包括利尿剂（特别是袢利尿剂）使用导致的氯丢失超过钠丢失、血液稀释或激活RAAS等。低氯血症并非良性表现，它会触发一系列恶性循环。低氯状态会刺激NCC等转运蛋白的上调，增强远端肾小管对钠的重吸收，这直接导致了利尿剂抵抗，使得常规利尿治疗效果打折扣。同时，氯离子的丢失往往伴随着氢离子的丢失或碳酸氢根的潴留，从而引发代谢性碱中毒。低氯血症还会解除对致密斑肾素释放的抑制，导致RAAS持续过度激活，进一步促进钠水潴留和血管收缩。这些机制共同作用，加剧淤血，并与更高的死亡风险和更差的临床结局独立相关。

迈向精准利尿治疗的新策略

认识到氯离子的核心地位，为心力衰竭的利尿治疗带来了范式转变。新的治疗策略旨在直接纠正氯离子紊乱，而非仅仅关注钠离子。这些策略包括：使用无钠的氯补充剂（如氯化锂或氯化胆碱）来提升血氯水平而不加重钠负荷；应用“保氯利尿剂”，例如同时阻断NCC和环氧合酶-2的药物，在促进排钠的同时相对保留氯离子；以及使用高渗盐水联合大剂量袢利尿剂，可能通过恢复小管液氯浓度来打破利尿抵抗。SMAC-HF和SALT-HF等临床试验已经为这些策略，特别是在低氯血症患者中的应用，提供了初步的临床获益证据。更有前景的是，自动化氯平衡利尿装置等新技术正在开发中，旨在实现个体化的液体管理，根据实时血氯水平动态调整利尿方案。

结论与展望

综上所述，氯离子在心力衰竭中远非一个被忽视的旁观者，而是疾病病理生理和治疗反应的关键调节因子。将低氯血症视为一个可干预的治疗靶点，标志着我们对心力衰竭淤血管理的认识发生了根本性转变。以氯离子为指导的精准医疗策略，通过恢复氯离子稳态，有望克服利尿剂抵抗，改善淤血消退效果，最终为心力衰竭患者带来更有效、更个性化的治疗选择。未来需要更多的研究来优化氯导向疗法的应用时机、剂量和长期效果。