scGSDR：利用基因语义增强单细胞药物反应预测的新框架

《Communications Biology》：scGSDR: Harnessing gene semantics for single-cell pharmacological profiling

本研究针对单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据稀疏性及基因生物学语义缺失导致的药物反应预测瓶颈，开发了scGSDR模型。该模型通过整合细胞状态标记基因与信号通路先验知识，构建双通道特征学习框架，在批量RNA-seq和scRNA-seq数据中均实现高精度预测（AUROC达0.8758），并成功应用于联合用药场景。其注意力机制可识别BCL2、CCND1等关键耐药相关基因，为精准医疗提供新工具。

　　

在精准医疗时代，预测个体癌细胞对药物的反应是实现靶向治疗的关键。然而，肿瘤细胞的异质性使得传统批量RNA测序技术难以捕捉稀有耐药细胞亚群的特征。单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术的出现虽然为解析细胞异质性提供了可能，但其数据存在基因表达稀疏、技术噪音大等挑战，且现有计算方法往往忽略基因在生物学功能上的语义关联，导致预测模型可解释性差、泛化能力有限。

针对这一难题，西北工业大学黄宇安等研究团队在《Communications Biology》发表题为“scGSDR: Harnessing gene semantics for single-cell pharmacological profiling”的研究，开发了一种创新性的双通道计算模型。该模型首次将基因生物学语义系统性地引入单细胞药物反应预测领域，通过整合细胞状态标记基因和信号通路知识，显著提升了预测准确性并为机制解析提供了新视角。

研究团队采用多模块协同的技术路线：首先构建基于14种细胞状态标记基因的Transformer特征提取通道，同时利用KEGG、Reactome和PharmGKB数据库的通路信息，通过自注意力机制构建细胞-通路关联图谱；继而采用图卷积网络(GCN)融合多源特征，最后通过注意力加权融合双通道嵌入特征。为克服批次效应，模型引入域适应(DA)分类器，并采用Overlap等异常检测损失函数解决数据不平衡问题。实验数据涵盖GDSC、SCP542等公共数据库的批量RNA-seq和scRNA-seq数据集，涉及PLX4720、Paclitaxel等9种药物及其组合疗法。

评估scGSDR在批量RNA-seq参考数据集上的表现

在10个跨数据集实验中，scGSDR-overlap模型在AUROC(0.8758)、AUPR(0.8861)等指标上显著优于SCAD和scDEAL等基线方法。消融实验证实，引入PharmGKB药物作用通路可使准确率提升8.39%，双通道设计比单通道性能提高21.22%。域适应模块的加入使准确率平均提升5.68%，有效缓解了批次效应。

评估scGSDR在scRNA-seq参考数据集上的表现

在跨平台、跨细胞系的4个scRNA-seq实验中，模型平均准确率达0.825±0.0735。UMAP可视化显示scGSDR能清晰区分耐药/敏感细胞群。当使用30%测试样本进行域适应训练时，模型即可达到稳定性能。与12种细胞注释工具相比，scGSDR在跨实验稳定性方面表现最佳（标准差0.085），显著优于scANVI(0.207)等方法。

scGSDR在联合药物治疗中的应用

在JQ1&Paclitaxel等联合用药场景下，模型通过共享域分类器整合单药数据，在K-means聚类中ARI指数提升0.884。对靶基因BRD4、CDK4所在通路的注意力评分分析显示，耐药/敏感细胞间存在显著差异(p<0.05)，证实模型具有生物学可解释性。

scGSDR中细胞-通路注意力的生物学可解释性分析

通过分析PLX4720实验中注意力评分差异最显著的20条通路，发现CCND1在8条通路中频繁出现。文献验证表明，BCL2、PIK3CA等Top10基因均与PLX4720耐药相关，而Paclitaxel实验中的NFKB1、RAC1等基因也被证实参与耐药机制。

该研究的创新性在于将基因语义信息转化为可计算特征，突破了传统方法仅依赖表达量的局限。通过通路级注意力机制，模型不仅能预测细胞反应，还能识别关键耐药通路和基因，为药物机制研究提供新思路。未来随着单细胞数据积累，scGSDR有望在个性化用药方案设计中发挥更大价值。

研究同时指出当前模型仍受参考数据集选择影响，且多通路基因可能主导预测结果。作者建议未来可探索多参考集集成学习策略，并结合新兴单细胞药敏指标进一步优化模型。