广泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎不同抗生素治疗方案疗效比较的真实世界研究

《Journal of Infection and Public Health》：Evaluation of the relative effectiveness of various antibiotic regimens used to treat hospital-acquired pneumonia induced by drug-resistant Acinetobacter baumannii

本研究针对广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAb)引起的医院获得性肺炎(HAP)治疗难题，通过多中心回顾性分析比较了多黏菌素B(PMB)、替加环素(TGC)单药及联合方案的临床疗效。结果显示PMB单药治疗在30天治疗失败率和死亡率方面显著优于TGC单药，而基于PMB的联合方案未展现出额外获益。该研究为XDRAb-HAP的抗生素选择提供了重要循证依据。

　　

在医院这个救死扶伤的战场，有一种"超级细菌"正悄然成为重症患者的噩梦——它就是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。这种革兰氏阴性菌具有极强的环境适应能力，能够在干燥、酸碱度变化等恶劣条件下存活，使得医院环境中的彻底清除变得异常困难。更令人担忧的是，自20世纪70年代以来，鲍曼不动杆菌迅速发展出多重耐药性，甚至对碳青霉烯类等最后防线的抗生素也产生了耐药。其中，广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAb)菌株通常只对一两类抗菌药物敏感，已成为医院内感染的主要元凶，对全球公共卫生构成严重威胁。

面对XDRAb感染，临床医生的治疗选择极为有限。虽然近年来开发出了一些新型抗鲍曼不动杆菌药物，如舒巴坦-杜洛巴坦(sulbactam-durlobactam)和头孢地尔(cefiderocol)，但高昂的成本限制了它们在资源有限地区的可及性。目前，大多数XDRAb菌株在体外仍对多黏菌素(colistin)、多黏菌素B(PMB)或替加环素(TGC)保持敏感性，其中PMB和TGC因临床可获得性而成为中国大陆地区的主要用药选择。此外，舒巴坦(SUL)和碳青霉烯类也被提议作为与TGC或PMB联合使用的潜在辅助药物。然而，直接比较这些抗菌方案临床疗效的证据仍然匮乏。

为了填补这一知识空白，南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院感染性疾病科的陈亮、华杰和何小普团队开展了一项多中心回顾性研究，成果发表在《Journal of Infection and Public Health》上。该研究旨在评估和比较不同抗菌策略在治疗XDRAb引起的医院获得性肺炎(HAP)中的疗效，为临床决策提供科学依据。

研究人员采用了严谨的科研设计，主要关键技术方法包括：收集2017年1月至2022年5月期间中国四家三级教学医院376例XDRAb-HAP患者的临床资料进行回顾性分析；运用多元逻辑回归模型识别治疗失败的独立预测因素；采用治疗倾向评分(TPS)加权方法最小化混杂变量影响；通过Cox比例风险模型比较不同治疗方案对生存率的影响；微生物鉴定使用Vitek-MS、MALDI-TOF质谱或Vitek 2系统，药敏试验遵循CLSI指南。

研究结果部分揭示了多项重要发现：

研究参与者特征显示，该队列患者中位年龄70.0岁，男性占58.5%，最常见的合并症为心血管疾病(54.0%)、脑血管疾病(42.8%)和糖尿病(38.6%)。29.0%的患者存在免疫功能低下状态，14.1%合并其他碳青霉烯类耐药菌(CRO)感染。确诊XDRAb-HAP后30天总体治疗失败率和死亡率分别高达55.1%和48.7%，反映出此类感染的严重性。

在风险因素识别方面，多元回归分析确定了免疫功能低下状态(OR 9.217)、APACHE II评分(OR 1.160)、感染性休克(OR 3.683)、有创机械通气(OR 5.999)以及从疾病发作到开始确定性治疗的时间间隔(OR 1.628)是30天治疗失败的独立预测因素。这些发现强调了患者基础状况、疾病严重程度和治疗及时性对预后的重要影响。

不同抗菌方案疗效比较结果显示，与PMB单药治疗相比，TGC单药治疗与显著更高的30天治疗失败风险(OR 8.910)、死亡率(OR 5.339)以及更低的临床反应率(OR 0.147)相关。而PMB与TGC联合治疗(PMB+TGC)在30天治疗失败、死亡率和临床反应方面与PMB单药治疗相当，未显示出额外获益。

联合治疗、舒巴坦和碳青霉烯类影响评估进一步证实，与不含舒巴坦的方案相比，含舒巴坦方案对30天治疗结果无显著影响(OR 0.636)。同样，含碳青霉烯类方案与不含碳青霉烯类方案在临床结果上也无显著差异(OR 1.066)。加权倾向评分分析进一步支持了这些治疗方案与临床结果之间的关联。

研究的结论和讨论部分强调了几个关键点：在当前缺乏有效新型药物的治疗格局下，PMB单药治疗显示出优于TGC单药治疗的临床疗效，且基于PMB的联合治疗方案并未比PMB单药治疗带来额外获益。这一发现与先前多项研究结果一致，可能归因于PMB和TGC之间缺乏明确的协同作用，以及TGC达到的血药浓度往往不足以有效清除侵袭性鲍曼不动杆菌感染。

值得注意的是，舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，通过与青霉素结合蛋白1、2和3选择性结合，对鲍曼不动杆菌具有内在抗菌活性。然而在本研究中，最大舒巴坦剂量为6克/天，含舒巴坦方案在所有评估的30天结局指标中均未显示出改善作用。类似地，碳青霉烯类虽然在体外与PMB表现出协同活性，但加入治疗方案并未改善严重XDRAb感染患者的临床结局。

该研究也存在一些局限性，包括回顾性设计固有的选择偏倚风险、TGC和舒巴坦剂量相对较低可能影响疗效评估、未能系统评估抗生素相关毒性等。未来需要大规模前瞻性研究来更全面评估不同抗菌方案的安全性和有效性。

综上所述，这项多中心真实世界研究为XDRAb-HAP的治疗提供了重要见解。研究结果表明，在目前治疗选择有限的情况下，PMB单药治疗是管理XDRAb-HAP的合理一线选择。临床医生应警惕已识别的治疗失败风险因素，并优先考虑及时开始确定性抗菌治疗。这些发现对于指导临床实践、优化抗生素使用策略具有重要意义，也为未来随机对照试验的设计提供了有价值的基础。