MFE-2的缺失会破坏小胶质细胞的脂质稳态，并在阿尔茨海默病的发病机制中引发神经炎症

《Nature Aging》：Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis

微胶质细胞中MFE-2酶缺失导致脂质堆积和神经炎症，CKBA通过恢复MFE-2抑制异常激活，为AD治疗提供新靶点。

　　

摘要

在阿尔茨海默病（AD）中，脂质代谢紊乱会持续激活小胶质细胞并引发神经炎症，但其潜在的病理机制尚未完全阐明，可作为药物靶点的分子也尚未被发现。我们发现，多功能酶2型（MFE-2）——这种在过氧化物酶体中调控脂肪酸β-氧化的关键酶——在AD患者的小胶质细胞及AD模型小鼠中表达水平降低。特异性敲除MFE-2会导致AD模型中的小胶质细胞异常、神经炎症以及Aβ蛋白的沉积。从机制上看，MFE-2的缺乏会促进脂质积累，进而导致花生四烯酸过量产生、线粒体活性氧增加以及促炎细胞因子的释放。化合物3-O-环己烷羰基-11-酮-β-香叶酸（CKBA）能与MFE-2结合并恢复其表达水平，通过抑制小胶质细胞的过度激活来改善AD的病理表现。总体而言，我们的研究揭示了脂质代谢异常的小胶质细胞在AD中的致病作用，并确定MFE-2是CKBA的有效药物靶点；CKBA能够恢复MFE-2的表达，具有治疗AD的潜力。