新合成的咪唑衍生物——通过实验和计算方法的结合对其结构、光谱性质及反应性进行了研究

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Newly synthetized imidazole derivatives – structure, spectroscopy and reactivity investigated by combination of experimental and computational approaches

溶剂-free合成两种新型咪唑衍生物DMPIA和DMOIA，实验与计算（DFT、MEP、ALIE、MD）表明其具有高非线性光学性质（分别为1.869×10^-30和2.003×10^-30 esu），水稳定性好，对高血压酶有潜在抑制作用。

　　在现代有机化学研究中，咪唑类化合物因其独特的结构和广泛的生物活性而受到广泛关注。咪唑环作为一种重要的杂环结构，不仅在药物化学中占据重要地位，还被广泛应用于离子液体、稳定卡宾中间体前体等领域。随着对新型功能化化合物的需求不断增加，研究者们致力于开发高效的合成方法，以实现对咪唑环特定位置的精准修饰。本文聚焦于两种新型咪唑衍生物的合成与性质研究，它们分别是4,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-2-基乙酸酯（DMPIA）和4,5-二甲基-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基乙酸酯（DMOIA）。这些化合物通过无溶剂合成策略制备，其合成路径具有高效、环保等优点，同时在理论计算和实验分析方面展现出独特的物理化学特性。

### 无溶剂合成策略与化合物结构特点

在化学合成领域，无溶剂反应方法近年来受到越来越多的关注。这种方法不仅可以减少溶剂的使用，从而降低环境污染，还能提高反应效率和产物纯度。本文中，DMPIA和DMOIA的合成采用了无溶剂反应策略，通过咪唑N-氧化物与乙酸酐在无水氯化锌的催化作用下发生反应，成功引入了乙酸酯基团。这一过程的关键在于选择合适的反应条件，包括反应温度、时间以及催化剂的种类和用量。实验结果显示，反应在140°C下进行10至15分钟即可完成，得到的产物通过柱层析法进行纯化。这种方法不仅简化了合成流程，还避免了传统溶剂体系可能带来的副反应和产物纯化难度。

DMPIA和DMOIA的结构特征在于咪唑环的C-2位被乙酸酯基团取代，而环上的其他位置则保持甲基取代。这种结构设计使得化合物在分子内形成了稳定的共轭体系，同时也为后续的物理化学性质研究提供了基础。值得注意的是，这两种化合物的合成路径与之前报道的含甲氧基或溴基的咪唑衍生物（如MPDIA和BPDIA）有所不同。在前者的合成中，苯环上存在额外的取代基，这些取代基可能对咪唑环的电子分布和反应活性产生影响。而DMPIA和DMOIA的苯环未被取代，因此可以更清晰地观察咪唑环本身的性质，以及乙酸酯基团对整个分子结构的影响。

### 实验与理论方法的结合

为了全面了解DMPIA和DMOIA的物理化学性质，研究团队采用了实验与理论相结合的方法。首先，通过红外光谱（IR）、傅里叶变换拉曼光谱（FT-Raman）和核磁共振光谱（NMR）对化合物进行了详细的光谱分析。这些实验方法能够提供关于分子结构、官能团分布以及化学键类型的重要信息。例如，IR和FT-Raman光谱可以揭示分子中不同官能团的振动模式，而NMR光谱则有助于确定分子中各个原子的化学环境及其相互作用。

在理论研究方面，研究者利用密度泛函理论（DFT）对这两种化合物的非线性光学（NLO）性质进行了深入分析。DFT计算显示，DMPIA和DMOIA的第一超极化率分别为1.869×10?3? esu和2.003×10?3? esu，分别比尿素高14.38倍和15.41倍。这一结果表明，这两种化合物在非线性光学材料领域具有较大的应用潜力。超极化率是衡量分子在外部电场作用下产生非线性响应能力的重要参数，其值越高，分子在光学器件中的性能越优。因此，DMPIA和DMOIA的高超极化率使其成为研究新型非线性光学材料的理想候选。

此外，分子静电势（MEP）分析进一步揭示了这两种化合物的反应活性位点。MEP图显示，DMPIA和DMOIA的氮原子和乙酸酯基团中的氧原子周围存在负电势区域，这表明这些区域是分子中容易受到亲电攻击的位置。通过分析这些区域，研究者能够预测化合物在不同反应条件下的行为，并为后续的反应机理研究提供理论依据。

为了进一步理解分子的电子分布和反应活性，研究团队还进行了平均局部电离能（ALIE）分析。ALIE分析表明，DMPIA中的氮原子N23和DMOIA中的氮原子N22具有较低的电离能，因此更容易发生亲电反应。这一结果与MEP分析的结果相吻合，进一步验证了这两种化合物在化学反应中的高活性。同时，ALIE分析还揭示了不同取代基对分子电子性质的影响，为后续的结构修饰提供了方向。

### 分子稳定性与水环境中的行为

除了反应活性和光谱特性，研究团队还通过分子动力学（MD）模拟评估了DMPIA和DMOIA在水环境中的稳定性。MD模拟是一种强大的计算工具，能够模拟分子在不同环境条件下的动态行为。通过分析径向分布函数（RDF），研究者发现氮原子与水分子之间的相互作用在距离略小于3 ?的范围内尤为显著。这一结果表明，DMPIA和DMOIA在水溶液中具有良好的稳定性，能够维持其分子结构并发挥相应的功能。

在实际应用中，这种稳定性对于药物开发和环境友好型材料的合成尤为重要。许多药物需要在水溶液中保持活性，而环境友好型材料则需要在不同条件下保持结构完整性。因此，DMPIA和DMOIA的高稳定性使其在这些领域具有较大的应用前景。此外，MD模拟还揭示了分子在水中的扩散行为和构象变化，这些信息对于理解分子在生物体内的行为具有重要意义。

### 分子对接研究与潜在的生物活性

为了探索DMPIA和DMOIA在生物医学领域的应用潜力，研究团队进行了分子对接研究，评估了这两种化合物与抗高血压蛋白水解酶抑制剂（PDB: 4XX3）的结合能力。分子对接是一种常用的计算方法，用于预测小分子与蛋白质靶标的结合模式和结合能。结果显示，DMPIA和DMOIA的结合能分别为?6.7 kcal/mol和?6.9 kcal/mol，表明它们能够有效地与目标蛋白结合，具有潜在的抑制作用。

这一发现为DMPIA和DMOIA在药物开发中的应用提供了理论支持。抗高血压药物通常通过抑制特定的酶活性来降低血压，而水解酶抑制剂则是其中的重要一类。DMPIA和DMOIA的高结合能表明它们可能通过与这些酶的活性位点结合，从而阻断其催化功能。这种机制在药物设计中具有重要意义，因为它能够提供新的靶点和作用方式。此外，分子对接研究还揭示了两种化合物与蛋白质的结合模式，这有助于进一步优化其结构，提高其生物活性。

### 结构修饰与应用前景

咪唑环的结构修饰一直是有机化学研究的热点之一。通过在C-2位引入不同的取代基，研究者可以调控分子的物理化学性质，从而实现特定的功能。例如，引入乙酸酯基团可以增强分子的极性，使其更适合用于某些类型的化学反应或生物应用。此外，咪唑环的C-2位在离子液体的合成中也具有重要意义，因为这一位置的修饰能够显著影响离子液体的物理性质和应用性能。

在本文的研究中，DMPIA和DMOIA的合成路径为无溶剂条件下的乙酸酯化反应，这一方法不仅高效，而且环保。通过使用无水氯化锌作为催化剂，研究者成功实现了咪唑N-氧化物的乙酸酯化，得到了高纯度的产物。这种方法避免了传统溶剂体系可能带来的副反应和产物纯化难度，同时也降低了对环境的影响。

### 实验与理论方法的互补性

在化学研究中，实验与理论方法的结合往往能够提供更全面的理解。本文中，研究团队通过实验方法获得了DMPIA和DMOIA的光谱数据，而通过理论计算则进一步揭示了其分子结构和反应特性。这种互补性的研究方法不仅提高了研究的准确性，还为后续的实验设计提供了理论指导。例如，通过DFT计算得到的超极化率数据可以帮助研究者预测化合物在非线性光学材料中的应用潜力，而MEP和ALIE分析则能够指导反应条件的优化，提高反应效率。

此外，MD模拟的结果为理解化合物在水环境中的行为提供了重要信息。在药物开发中，化合物的水溶性和稳定性是影响其生物利用度的重要因素。DMPIA和DMOIA的高稳定性表明它们在水溶液中能够保持其分子结构，这为其在药物制剂中的应用提供了可能。同时，MD模拟还揭示了分子在水中的动态行为，这有助于进一步优化其在生物体内的表现。

### 未来研究方向与应用潜力

尽管本文已经对DMPIA和DMOIA的性质进行了详细研究，但这些化合物的潜在应用仍需进一步探索。在非线性光学材料领域，高超极化率意味着这些化合物可能在光电子器件、光学传感器等领域具有重要应用价值。而在生物医学领域，分子对接研究的结果表明它们可能具有抑制水解酶活性的能力，这为抗高血压药物的开发提供了新的思路。

此外，DMPIA和DMOIA的结构特点使其在离子液体的合成中也具有重要意义。离子液体因其独特的物理化学性质而被广泛应用于催化、材料科学和绿色化学等领域。通过在咪唑环的C-2位引入乙酸酯基团，研究者可以调控离子液体的极性和溶解性，从而满足不同应用的需求。这种结构修饰方法为离子液体的设计和合成提供了新的途径。

### 总结与意义

综上所述，本文通过无溶剂合成策略成功制备了两种新型咪唑衍生物DMPIA和DMOIA，并对其物理化学性质进行了系统的实验和理论研究。实验分析表明，这两种化合物在光谱特性、反应活性和分子稳定性方面均表现出优异的性能。理论计算进一步揭示了它们的非线性光学特性以及在水环境中的行为，为后续的材料设计和生物应用提供了理论依据。分子对接研究则表明它们可能在抗高血压药物的开发中具有一定的潜力。

这些研究结果不仅丰富了咪唑类化合物的合成方法和应用范围，还为新型材料和药物的开发提供了新的思路和方向。随着对咪唑类化合物研究的不断深入，未来有望在更多领域发现其独特的应用价值。本文的研究成果为相关领域的科学家提供了重要的参考，同时也为进一步的实验和理论研究奠定了基础。