利用精准医学方法确定BEST-CLI试验参与者中慢性肢体威胁性缺血的疾病阶段

《Journal of Vascular Surgery》：Using Precision Medicine Methods to Identify Disease Stages for Chronic Limb-Threatening Ischemia in Participants of the BEST-CLI Trial

本研究基于BEST-CLI临床试验数据，采用主题建模方法将慢性肢体威胁性缺血症（CLTI）患者分为三阶段，系统性疾病（糖尿病、终末期肾病）和肢体缺血程度（WIfI分级）是主要分型依据，不同阶段患者接受开放 bypass 或内窥镜治疗后截肢无生存率存在显著差异，为精准治疗提供依据。

　　本文探讨了慢性肢体威胁性缺血（CLTI）的精准医学分型方法，旨在通过整合多维度的临床和解剖数据，提高对CLTI患者的治疗决策能力和临床预后评估。CLTI是外周动脉疾病（PAD）中最严重的形式，与截肢风险显著升高相关。由于CLTI的临床表现高度异质化，包括从轻度缺血导致的神经性溃疡到严重缺血引发的坏疽，因此需要一种能够综合考虑肢体和全身疾病特征的分型系统，以指导个体化的治疗方案。现有的分类系统如Wound, Ischemia, and Foot Infection（WIfI）和Global Limb Anatomic Staging System（GLASS）虽然对局部病变有帮助，但未能全面反映患者整体的疾病复杂性，尤其是缺乏对系统性合并症和疾病成因的考虑。本文提出了一种基于精准医学的方法，通过监督式潜在主题建模（supervised latent topic modeling）来识别与截肢自由生存（AFS）相关的患者特征群，从而构建一个更全面的CLTI分型系统。

### 研究背景与意义

外周动脉疾病（PAD）是一种进展性的血管疾病，与显著的肢体和全身健康问题密切相关。其与代谢综合征、冠状动脉疾病和脑血管疾病存在重叠，导致患者面临较高的截肢和死亡风险。对于CLTI患者，尽管重新血管化（revascularization）是改善血流和预防截肢的重要手段，但其治疗效果却存在很大差异。这种差异可能源于患者个体的多样性，包括基础疾病状态、解剖结构特征以及治疗方式的不同。因此，建立一个能够反映患者整体健康状况和疾病特征的分型系统，有助于更精准地评估治疗风险，优化治疗策略，提高患者生存率和生活质量。

本文的研究基于“计划”（PLAN）概念，即通过综合患者的全身疾病状态、肢体严重程度和动脉解剖复杂性，制定更加个体化的治疗方案。这一理念与肿瘤的TNM分期系统相似，后者通过整合肿瘤的局部特征和全身转移情况，为治疗决策提供指导。在CLTI领域，类似的方法有助于识别不同风险水平的患者群体，从而在治疗过程中实现“正确的患者接受正确的治疗在正确的时间”。

### 研究方法

研究团队利用了BEST-CLI国际随机对照试验的数据，该试验招募了1830名CLTI患者，其中一部分接受了开放手术（open bypass）治疗，另一部分接受了血管内治疗（endovascular therapy）。通过监督式潜在主题建模（supervised latent Dirichlet allocation, sLDA）技术，研究人员对患者特征进行了聚类分析，以识别与截肢自由生存相关的模式。sLDA是一种自然语言处理（NLP）方法，可以分析文本数据中的隐藏主题，并将其与患者特征进行关联。在此研究中，研究人员将每位患者视为一个“文档”，将他们的基础疾病、解剖特征和临床表现视为“词汇”，从而构建出一个反映患者整体特征的分型系统。

在分析过程中，研究人员首先对数据进行了分层处理，即根据治疗方式（开放手术或血管内治疗）对患者进行分组。随后，他们对不同的聚类模型（K=2, 3, 4, 5, 6, 7）进行了评估，发现K=3和K=4模型能够较好地捕捉患者特征的异质性，而K=4模型在区分吸烟和糖尿病患者方面提供了更精细的分组。然而，K=3模型在临床解释上更为直观，且对主要预后指标（如截肢自由生存率）的区分度更高，因此被选为最终的分析模型。

### 研究结果

通过K=3模型，研究人员将CLTI患者分为三个不同的阶段，每个阶段反映了不同的疾病特征和预后情况。对于接受开放手术的患者，这三个阶段的2年截肢自由生存率分别为83.26%、70.03%和65.82%。同时，2年死亡率分别为11.59%、20.91%和24.73%。这表明，随着疾病阶段的升高，患者的生存率和截肢风险均呈上升趋势。

在血管内治疗组中，三个阶段的2年截肢自由生存率分别为77.98%、66.06%和67.74%，而死亡率分别为15.88%、22.62%和20.32%。尽管不同阶段的患者在血管内治疗组中生存率和截肢风险也有差异，但阶段2和阶段3之间的区别并不显著。这可能与血管内治疗对某些解剖特征（如胫动脉病变）的处理能力有限有关，而这些特征在阶段2和阶段3中更为常见。

具体来看，阶段1的患者主要为吸烟者，且其动脉病变局限于股动脉，因此具有较低的截肢和死亡风险。阶段2的患者则以糖尿病和足部感染为主要特征，表现出较高的截肢和死亡风险。阶段3的患者通常具有更严重的糖尿病、终末期肾病（ESKD）和肢体病变，因此预后最差。值得注意的是，糖尿病和ESKD是影响预后的主要因素，尤其是当两者同时存在时，患者的截肢自由生存率显著降低。

此外，研究还发现，不同治疗方式的患者在疾病阶段上的分布存在差异。例如，开放手术组的阶段1患者中，有5%患有ESKD，而这一比例在阶段2和阶段3中分别上升至10%和14%。同时，糖尿病在阶段2和阶段3中的患病率分别为79%和87%，显著高于阶段1的36%。这表明，随着疾病阶段的升高，患者面临更高的系统性合并症负担，而这些合并症与截肢和死亡风险密切相关。

在血管内治疗组中，尽管患者的疾病阶段分布与开放手术组相似，但其截肢和死亡率在阶段2和阶段3之间的差异并不明显。这可能是因为血管内治疗对某些解剖特征（如多部位动脉闭塞）的处理效果不如开放手术，而这些特征在阶段2和阶段3中更为普遍。因此，对于患有严重糖尿病和ESKD的患者，血管内治疗可能无法有效降低其截肢风险，而开放手术则更有可能提供更好的预后。

### 研究讨论

本文的研究结果与之前在其他队列中发现的CLTI分型系统一致，表明糖尿病和ESKD是影响CLTI患者预后的主要因素。此外，研究还发现，吸烟者在没有其他合并症的情况下，其截肢风险较低，这与之前的研究结果相符。然而，当吸烟者同时患有糖尿病时，其截肢风险会显著上升，这提示我们应更加关注患者的整体健康状况，而不仅仅是单一的危险因素。

从临床角度来看，本文提出的分型系统不仅有助于医生更好地理解患者的病情，还能为患者提供更准确的预后评估。例如，通过识别不同阶段的患者，医生可以更有针对性地制定治疗方案，如对早期阶段患者采用更积极的干预措施，而对晚期阶段患者则考虑更为保守的治疗策略。这种分型方法也为未来的精准医学研究提供了基础，使得治疗决策能够更加贴近患者的个体需求。

同时，本文的研究还强调了在CLTI管理中，除了关注局部病变外，还应重视系统性合并症的影响。例如，终末期肾病（ESKD）和糖尿病等全身性疾病可能对患者的生存率和截肢风险产生重要影响。因此，未来的CLTI分型系统应进一步整合这些系统性因素，以提供更全面的疾病评估。

### 研究局限与未来方向

尽管本文的研究结果具有重要的临床意义，但也存在一定的局限性。首先，该研究基于BEST-CLI试验的数据，虽然样本量较大且具有国际代表性，但仍需在更大规模的队列中进行验证，以确保分型系统的普适性。其次，该研究主要关注截肢自由生存率，未来可能需要进一步探索其他预后指标，如疼痛缓解、伤口愈合和CLTI复发率，以更全面地评估患者的治疗效果。

此外，本文提出的分型系统仍需在临床实践中进行应用和验证。例如，医生在实际操作中可能需要根据患者的具体情况调整分型标准，以确保其在不同医疗环境下都能有效指导治疗决策。同时，随着基因组学等新兴技术的发展，未来的CLTI分型系统可以进一步整合基因信息，从而实现更深层次的个体化治疗。

最后，本文的研究强调了在CLTI管理中，应更加注重患者的整体健康状况，而不仅仅是局部病变。因此，未来的临床研究应更加关注系统性合并症对疾病进展和治疗效果的影响，以期为患者提供更全面的治疗方案。同时，本文的研究也为“精准医学”理念在CLTI领域的应用提供了重要的理论和实践基础，推动了该领域向更个体化、更科学化的方向发展。

### 结论

综上所述，本文通过应用精准医学的方法，成功地将CLTI患者分为三个不同的阶段，每个阶段反映了不同的疾病特征和预后情况。这一分型系统不仅有助于医生更好地理解患者的病情，还能为患者提供更准确的预后评估。未来的研究应进一步验证该分型系统的普适性，并探索其在不同治疗方式和临床环境下的应用效果。此外，随着技术的发展，该系统还可以进一步整合基因信息，从而实现更深层次的个体化治疗。通过这样的研究，我们有望推动CLTI的治疗向更加精准和个性化的方向发展，提高患者的生存率和生活质量。