Cilofexor在非肝硬化原发性硬化性胆管炎（PRIMIS）的III期试验：未能改善纤维化进展的双盲安慰剂对照研究

《The Lancet Global Health》：Cilofexor in non-cirrhotic primary sclerosing cholangitis (PRIMIS): a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial

本刊推荐：PRIMIS III期试验首次以组织学纤维化进展为主要终点，评估FXR激动剂cilofexor对非肝硬化PSC患者的疗效。结果显示96周治疗未显著改善纤维化进展（p=0.42），但提供了该类药物的安全性数据，提示生化改善未必转化为长期组织学获益，为PSC治疗终点选择提供重要参考。

　　

研究背景

现有证据表明：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，目前尚无获批药物可改变其自然病程。法尼醇X激活受体（FXR）激动剂cilofexor在II期试验中显示出改善肝脏生物化学指标的潜力，但其对纤维化进展的影响尚不明确。

新增价值

PRIMIS研究是迄今规模最大的PSC安慰剂对照试验，也是首个以组织学肝纤维化进展（路德维希分期进展≥1级）为主要终点的研究。虽然cilofexor组瘙痒发生率更高（49% vs 36%），但总体安全性良好。值得注意的是，96周时cilofexor未显著改善纤维化进展（31% vs 33%，p=0.42），这一结果与弹性成像等替代标志物结果一致。事后分析提示基线乌索去氧胆酸（UDCA）用药状态可能影响疗效，或与UDCA的FXR拮抗作用相关。

所有证据的启示

PRIMIS研究证实早期生化指标改善未必能转化为长期组织学获益，凸显了建立具有临床预测价值的替代终点的必要性。针对PSC复杂病理机制，未来可能需要联合不同作用机制的疗法才能有效改变疾病进程。

结论

Cilofexor未能显著延缓非肝硬化PSC患者的纤维化进展，但为FXR激动剂类药物提供了重要的安全性数据，并深化了对PSC临床试验终点选择的认识。