综述：从精准医学和药物基因组学角度探讨GLP-1R/GIPR双重激动剂对“糖胖病”的显著疗效

《Metabolism Open》：Deliberating the striking effect of dual GLP-1R and GIPR agonists on “Diabesity” in light of precision medicine and pharmacogenomics

本综述深入探讨了GLP-1R/GIPR双重激动剂（如Tirzepatide）在治疗“糖胖病”（Diabesity）领域的突破性进展，系统阐述了其强效降糖（HbA1c）、减重及心血管保护作用的多重机制，同时客观分析了胃肠道不耐受、胰腺炎及甲状腺癌风险等安全性问题。文章重点强调了药物基因组学（如GLP-1R rs6923761、TCF7L2 rs7903146等基因变异）在个体化疗效差异和毒性预测中的关键作用，为精准医学（Precision Medicine）时代实现从经验性用药向基于分子分型的优化治疗策略转变提供了重要见解。

　　

1. Introduction

全球肥胖率的攀升与生活方式的西化同步，构成了一项已达到流行病程度的公共卫生挑战。肥胖是2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）的主要 predisposing 因素，因为过度的脂肪堆积会引发胰岛素抵抗、慢性炎症、内皮功能障碍和促血栓状态。反过来，T2DM作为一种慢性异质性代谢疾病，会引发微血管和大血管并发症，导致失明、肾衰竭、心肌梗死和中风。这两种相互关联的疾病日益共存，催生了“糖胖病”（Diabesity）这一术语。近期，药物工程学的进展重塑了治疗格局，旨在打破胰岛素抵抗和肥胖的恶性循环。合成的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体（GIPR）激动剂已成为突破性药物，不仅能实现强效的血糖控制，还能诱导显著的体重减轻并赋予心血管保护作用。然而，个体对这些目前被推荐为T2DM二线治疗的先锋分子实体的耐受性和反应存在广泛差异。这种临床异质性促使科学家们破译分子通路，并在药物基因组学中揭示新见解，以拥抱精准医学的愿景。

1.1. Innovative peptide engineering: confronting “Diabesity” and its comorbidities

GLP-1和GIP是肠促胰岛素激素，分别由肠道L细胞和K细胞在餐后分泌，以调节胰岛素和胰高血糖素分泌，维持葡萄糖稳态。这些肽的分泌异常或受体信号传导异常通过扰乱胰腺激素而导致T2DM的发生发展。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）模拟内源性GLP-1，激活广泛分布于胰腺α和β细胞、胃肠道（GI）、心脏、肾脏、免疫细胞和中枢神经系统（CNS）的受体。其多方面的效应包括增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲和延迟胃排空。除了代谢控制，GLP-1RAs还发挥直接的心脏保护和抗炎作用，改善内皮功能并减轻动脉粥样硬化形成。药物学优化使合成的GLP-1RAs对酶降解更具抵抗力，产生了长效类似物，通过每周一次给药显著提高了患者依从性。然而，持久的受体增强和广泛的组织分布，引发了关于长期安全性和脱靶毒性的合理担忧。常见的不良反应，特别是胃肠道不耐受（恶心、呕吐、腹泻），影响高达一半的治疗患者，并经常导致治疗中断和用药不一致。在治疗方案中加入GIPR激动剂（GIPRAs）似乎有望限制胃肠道毒性，因为GIPR在多种组织中表达，但不在胃粘膜中表达。因此，研究人员将重点放在GIP上，它在β胰腺细胞上通过特异性GIPR促进胰岛素分泌，但在α胰腺细胞上关于胰高血糖素分泌的作用与GLP-1不同。

这一概念导致了双重GLP-1R/GIPR激动剂的问世，它们协同作用，实现了与单激动剂相比前所未有的降糖和减重效果。此外，与传统的抗糖尿病药物或胰岛素治疗相比，双重激动剂导致糖化血红蛋白（HbA_1c）更大幅度的降低，且低血糖发生率更低。Tirzepatide是首个同类双重激动剂，对GIPR表现出更强的亲和力，对GLP-1R的亲和力比天然肽弱五倍，从而产生了独特的药效学特征。这种不平衡的双重激动剂通过促进β细胞分泌胰岛素、阻断GIP在脂肪组织中合成和储存脂肪酸的信号传导，以及同时激活大脑中的双重厌食信号通路来对抗“糖胖病”。此外，其与人血清白蛋白的相互作用允许测定游离药物循环浓度，并估算Tirzepatide在临床有效药物水平下的受体占有率。这些特性指出了其在临床评估和随访中的实用性，允许在长期治疗中进行精细的剂量优化。目前，一种GLP-1/GIP/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂已进入II期临床试验。虽然临床验证尚待进行，但加入GCG受体（GCGR）激动作用可带来更优的葡萄糖耐量、通过增加能量消耗增强减重效果，以及对脂质代谢的有利影响，包括减轻肝脏脂肪变性。正在进行的研究旨在保留这些优势的同时，减轻胰高血糖素诱导的高血糖症。这些创新的辅助药物为未来开发有效的多受体激动剂奠定了基础，服务于个体化治疗的目标。

1.2. Uncharted adverse effects undermine the therapeutic value of dual GLP-1R/GIPR agonists

GLP-1RAs和GIPRAs的合作治疗效果虽然无可争议，但其复杂的安全性特征使其受到限制。心血管结局试验的荟萃分析证实，与安慰剂相比，GLP-1RAs将主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率降低了约12%，同时在血压和脂质代谢方面有显著改善。尽管心率略有增加，但GLP-1RAs的心血管益处已得到公认。无可争议的是，接受双重激动剂治疗的糖尿病患者，其肾脏疾病评分显著降低，肾小球滤过率（GFR）下降更少。然而，快速的体重减轻、严重的腹泻和呕吐可能导致严重脱水和急性肾损伤风险增加，这凸显了需要监测肾功能。尽管如此，全球临床研究揭示了关于甲状腺癌风险、严重的胰腺和胆道并发症的矛盾发现，要求在治疗决策前进行仔细审查。值得注意的是，GLP-1R在甲状腺C细胞中表达，引发了对易感个体潜在肿瘤发生的担忧。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）禁止有甲状腺髓样癌家族史、甲状腺腺癌或2A/2B型多发性内分泌腺瘤病（MEN）的患者使用这些药物。特别令人担忧的是急性或慢性胰腺炎，这仍然是一个有争议但严重的并发症。虽然临床数据集尚未建立明确的因果关系，但在接受长期、高剂量GLP-1RA治疗的肥胖患者中，发病率似乎更高。同时，经常发现胰腺酶升高，需要定期监测胆石症、胆囊炎和胰腺炎，而接受快速减重的肥胖患者可能出现胃轻瘫。FDA得出结论，证据不足以确认GLP-1RAs会增加胰腺癌风险，但需要进一步研究以确保获益而不增加安全风险。罕见但严重的免疫介导反应，如过敏反应或导致严重出血的免疫性血小板减少症，强调了个体化随访的必要性。此外，建议进行视网膜筛查，以预防快速降糖导致的糖尿病视网膜病变进展，以及非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），这是一种导致不可逆失明的严重神经系统并发症。此外，情绪改变（如抑郁或自杀意念）的新证据使风险评估进一步复杂化。全球临床研究表明，遗传多样性驱动了治疗疗效和不良反应的不同模式。鉴于T2DM的复杂性，分子分层对于识别易出现治疗失败或具有严重并发症高风险的患者至关重要。

1.3. Decoding pharmacogenetic signatures: an upgraded diagnostic algorithm towards prognostic modeling

先进分子模式（如下一代测序（NGS））的实施标志着治疗干预的范式转变，连接了分子设计与临床转化。几项全基因组关联研究（GWAS）加强了对基于GLP-1疗法多样性的多基因基础的认识。编码GLP-1R、GIPR及其下游信号介导因子的基因变异显著影响药物疗效、耐受性和毒性。其中，GLP-1R基因的突变可改变受体表达、配体亲和力或下游信号传导，从而调节临床反应。错义变异如rs6923761（Gly168Ser）和rs3765467（Arg131Gln），与胰岛素分泌减少、β细胞凋亡加速和胃排空减慢相关。值得注意的是，rs6923761已成为一个有前景的药物基因组学生物标志物，通过促进偏向激动作用预测Tirzepatide的反应性。携带rs6923761“野生型”GG基因型的个体通常比携带GA或AA等位基因的个体表现出更高的体重、增加的脂肪量和升高的胰岛素水平，预示着不同的治疗结果。相反，携带Ser168变异的个体对GLP-1RAs的HbA_1c降低反应减弱，表明存在药物基因组学可预测的耐药性。此外，在β-抑制蛋白-1（ARRB1）基因中的罕见变异被发现影响GLP-1RA在血糖调节方面的反应性。新兴证据表明，在特定的ARRB1基因型中早期启动GLP-1RA治疗可能会增强血糖控制并减轻未来的T2DM并发症，尽管不影响非GLP-1R抗糖尿病药物。GIPR变异，如rs2287019和rs10423928，可能干扰受体功能和环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，导致胰岛素分泌受损和葡萄糖稳态破坏。虽然GIPR多态性与Tirzepatide反应之间的直接临床相关性仍在研究中，但这些变异值得关注，因为Tirzepatide的生物学效应部分依赖于GIPR激活。除了受体水平的多态性，遗传变异还影响更广泛的代谢信号通路。转录因子7样2（TCF7L2）rs7903146 T等位基因是T2DM的一个公认遗传风险因素，通过α细胞功能障碍导致胰高血糖素分泌受损并增加脂肪生成。这些效应降低了Tirzepatide在血糖调节和减重方面的治疗反应。在能量平衡方面，脂肪质量和肥胖相关（FTO）基因变异与食物摄入增加和饱腹感降低有关。已证实携带FTO rs9939609 A等位基因的个体具有更高的ghrelin水平和更大的能量摄入，使得这些多态性通过降低Tirzepatide的厌食作用而更具影响力。相比之下，携带另一个肥胖相关基因黑素皮质素4受体（MC4R）的个体，在Tirzepatide减重方面仍保持其易感性。此外，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因与血脂异常易感性增加有关，并且与促炎性白细胞介素-6（IL-6）G174C（rs1800795）基因型一起，可能降低Tirzepatide的心脏保护作用并促进动脉粥样硬化加速。有趣的是，基因分析临床意义不仅限于药物有效性，还延伸到安全性增强。在基因型调节的易感性方面，GWAS识别出囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 1型（SPINK1）变异是药物相关胃肠道不耐受和胰腺炎的 predisposing 因素。CFTR变异（如R117H和ΔF508）通过损害导管分泌增加胰腺炎风险，而SPINK1 N34S突变损害胰蛋白酶抑制，导致在接受GLP-1RA治疗期间出现强烈胃肠道症状和胰腺酶显著升高的风险增加2.8倍。同样，丝氨酸蛋白酶1（PRSS1）和糜蛋白酶C（CTRC）中的罕见变异与慢性胰腺炎的较早发生和进展相关，要求进行警惕的临床监测和可能修改的给药方案。将这些基因纳入多重检测panel，为一种新的诊断算法带来了期望，该算法能够实现准确分层、精确给药、早期识别反应不佳者以及主动减轻药物相关并发症。

2. Conclusion

双重GLP-1R/GIPR激动剂预示着“糖胖病”治疗的新纪元，将无与伦比的代谢疗效与心脏代谢保护的潜力相结合。然而，其复杂的药效学状态要求从经验性处方转向精准处方，通过预先识别易导致治疗抵抗或药物不良反应的遗传变异来指导。精准医学依赖于将基因组学和药物基因组学整合到临床决策中，以实现最佳的获益-风险平衡。尽管如此，将药物警戒转化为主动的药物保护仍然具有挑战性，原因是公平定价和先进分子检测的普遍可及性问题，这凸显了基于具有已证实临床和预后价值的遗传变异重新定义治疗算法的迫切需要。