硫限制饮食对乙基丙二酸脑病生化与临床反应的研究

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Biochemical and clinical response to a sulfur-restricted diet in ethylmalonic encephalopathy

本研究针对乙基丙二酸脑病(EE)这一由ETHE1基因突变导致H2S代谢障碍的遗传病，首次系统评估了甲硫氨酸/半胱氨酸限制饮食（20-30 mg/kg/天）对肝移植术后患者的干预效果。通过对三名患者长达数年的追踪监测，发现饮食干预对生化指标改善有限（C4降幅8-10%），提示内源性硫氨基酸代谢对H2S累积贡献较小，为优化EE综合治疗方案提供了重要循证依据。

　　

在遗传代谢病研究领域，乙基丙二酸脑病(Ethylmalonic encephalopathy, EE)因其复杂的发病机制和严重的临床表现备受关注。这种由ETHE1基因双等位基因突变引起的疾病，导致机体无法正常代谢有毒的硫化氢(H₂S)。当H₂S在体内蓄积到超生理浓度时，会引发一系列连锁反应：抑制细胞色素C氧化酶(COX)和短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)活性，造成能量代谢障碍，同时直接损伤血管内皮细胞和结肠黏膜。患者通常表现为进行性神经功能衰退、痉挛性双瘫、直立性肢端发绀、慢性黏液性腹泻和弥漫性复发性瘀点。

尽管目前已有甲硝唑、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和肝移植等治疗手段，但这些方法主要针对肠道菌群产生的外源性H₂S。而内源性途径——即通过甲硫氨酸和半胱氨酸等含硫氨基酸代谢产生的H₂S——其临床意义和干预价值尚不明确。这正是贝勒医学院研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》发表最新研究的切入点。

为探究硫限制饮食的实际效果，研究团队设计了一项开放标签单臂研究。三名经分子确诊的EE患者（两例为 attenuated 表型，一例为经典型）在已接受肝移植(OLT)和NAC/甲硝唑联合治疗的基础上，额外接受了甲硫氨酸和半胱氨酸限制饮食干预（20-30 mg/kg/天）。研究通过定量检测血浆丁酰肉碱(C4)和尿硫代硫酸盐水平，并结合非靶向代谢组学技术，系统评估了饮食干预前后关键代谢物的动态变化。

关键技术方法包括：采用LC-MS/MS进行定量血浆酰基肉碱分析；通过LC-MS/MS测定肌酐校正的尿硫代硫酸盐水平；利用80%甲醇溶液提取血浆小分子后，结合气相色谱-质谱联用(GC-MS)和液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)进行非靶向代谢组学分析；所有患者均来自贝勒医学院附属医疗中心，并签署知情同意书。

3.1 临床病例特征

患者1(P1)为10岁非裔美国女性，携带ETHE1复合杂合突变(c.407C>T/c.263C>T)，5岁时因发热疾病诱发代谢性卒中后接受肝移植。患者2(P2)为P1的12岁兄长，携带相同突变，6岁时因链球菌咽炎引发急性代谢性卒中后接受肝移植。这两例 attenuated 表型患者均无典型血管和胃肠道症状。患者3(P3)为9岁约旦裔女性，携带ETHE1外显子4纯合缺失突变，新生儿筛查即发现C4升高，4个月大时出现典型EE症状，18个月时接受肝移植但并发肝动脉血栓等血管并发症。

3.2 硫限制饮食的生化反应

血浆C4监测显示，肝移植和药物治疗可使C4降低20-38%。而饮食干预后，两例 attenuated 表型患者C4进一步下降8-10%，但经典型患者P3反而上升82%，这可能与其移植肝硬化和门脉高压有关。尿硫代硫酸盐排泄在P2和P3分别减少15%和71%。非靶向代谢组学分析发现，乙基丙二酸、丁酰肉碱等7种EE特征代谢物在干预前后持续异常，整体代谢谱未见显著改善。

4 讨论

本研究首次在肝移植背景下系统评估硫限制饮食对EE的干预效果。结果表明，饮食干预对生化指标的改善作用有限，这支持了动物实验中发现的"内源性硫氨基酸代谢对H₂S累积贡献较小"的结论。特别值得注意的是，患者P3在移植肝功能失代偿后，尽管坚持饮食控制，C4水平仍反弹至移植前水平，提示饮食干预难以逆转由H₂S介导的血管病变。非靶向代谢组学未能检测到氧化还原代谢物（如NAD⁺/NADH、谷胱甘肽）的变化，可能与生物流体与细胞代谢组学的差异有关。

该研究的核心价值在于明确了硫限制饮食在EE综合治疗中的辅助地位。对于已接受肝移植和标准药物治疗的患者，内源性H₂S的饮食控制带来的获益相对有限。未来研究方向应聚焦于饮食干预在移植前期的应用价值，并结合标准化神经发育评估工具，更精准地衡量其对长期预后的影响。这些发现为优化EE临床管理策略提供了重要循证依据，同时提示需要开发针对H₂S血管毒性作用的新治疗途径。