载有替诺福韦的藻酸盐-壳聚糖纳米颗粒与热敏阴道凝胶的结合：一种新型的HIV预防策略

《Nano-Structures & Nano-Objects》：Tenofovir-loaded alginate-chitosan nanoparticles in thermosensitive vaginal gel: A novel strategy for HIV prophylaxis

本研究开发了一种载有替诺福韦的Alginate-Chitosan纳米颗粒（TFV-loaded AG-CS NPs）的热敏性阴道凝胶，用于HIV预防。通过Box-Behnken设计优化纳米颗粒，最佳配方F14的纳米颗粒粒径为50.41 nm，包封率达90.4%。将其与Pluronic F127凝胶结合，在37.5°C凝胶化，36°C粘度为2930厘泊，24小时扩散控制释放。该系统解决了阴道给药的粘液屏障和pH波动问题，提供长效保护，有望成为传统方法的友好替代。

　　本研究致力于开发一种新型的HIV预防策略，采用含有十烷基核苷（Tenofovir, TFV）的海藻酸-壳聚糖纳米颗粒（Alginate-Chitosan NPs, AG-CS NPs）与热敏性阴道凝胶相结合的方式。通过优化纳米颗粒的制备工艺，该研究旨在提高药物在阴道内的释放效率和生物利用度，从而增强对HIV的预防效果。目前，全球范围内HIV感染的女性数量庞大，特别是在15至24岁的年轻女性和青少年女孩中，每周约有4000人被感染，其中非洲撒哈拉以南地区占了约3100例。此外，2023年全球报告新增130万例HIV感染，女性占比近半，而在撒哈拉以南非洲地区，女性占比更是高达63%。这些数据凸显了开发更有效预防措施的紧迫性。尽管已有部分阴道给药产品，如TFV 1%凝胶和达匹万宁阴道环，这些产品在临床试验中显示出一定的有效性，但它们仍面临诸多挑战，如使用依从性差、药物释放不一致、作用时间短、需要频繁使用以及可能引起阴道刺激等问题。因此，研究人员正在探索更先进的药物递送系统，以解决这些问题并提高HIV预防的效果。

本研究采用的TFV-loaded AG-CS NPs是通过离子凝胶化技术制备的，这是一种利用海藻酸和壳聚糖的相反电荷相互作用形成纳米颗粒的方法。在实验过程中，研究人员通过Box-Behnken设计方法优化了五个独立变量，包括海藻酸和壳聚糖的浓度、CaCl?的浓度、搅拌速度以及搅拌时间。经过多次实验和调整，最终确定了最佳配方（F14），其中海藻酸的浓度为0.3% w/v，壳聚糖的浓度为0.075% w/v，CaCl?的浓度为0.075% w/v，搅拌速度为1750 RPM，搅拌时间为45分钟。这种配方制备的纳米颗粒具有50.41 nm的粒径和高达90.4%的药物包封效率，表明其在药物载入和释放方面具有良好的性能。将这些纳米颗粒与Pluronic F127热敏性凝胶结合，进一步提升了药物在阴道内的保留时间和释放特性。Pluronic F127凝胶在体内温度下能够形成稳定的凝胶结构，具有适宜的pH值（4.1）和温度依赖的粘度（在36°C时为2930 centipoise），这些特性有助于药物在阴道环境中的稳定性和可控释放。

TFV是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的核苷类药物，能够有效抑制HIV的逆转录酶，从而阻止病毒复制。研究表明，TFV在体外和体内均显示出对HIV的显著抑制效果。然而，传统的TFV给药方式，如凝胶、环或薄膜，存在一些局限性，如药物释放不一致、作用时间较短，以及使用时容易发生泄漏和弄脏等问题。此外，这些产品可能对阴道环境产生影响，如改变阴道pH值或微生物群落，从而增加感染风险。因此，研究人员希望通过开发新型的药物递送系统，如纳米颗粒和热敏性凝胶的结合，来提高TFV的释放效率和使用便利性。

壳聚糖（Chitosan, CS）是一种天然的线性阳离子生物聚合物，由甲壳素脱乙酰化得到。它具有良好的生物降解性和生物相容性，能够在阴道环境中提供一定的粘附性，从而延长药物的保留时间。同时，壳聚糖的氨基基团能够增强其对药物的吸附能力，提高药物的释放效率。海藻酸（Alginate, AG）是一种来源于海藻的阴离子聚合物，主要由β-D-甘露糖酸和α-L-古洛糖酸通过（1,4）键连接而成。它具有良好的水溶性和稳定性，特别是在酸性条件下，这使得其成为药物封装和控制释放的理想材料。海藻酸的羧基基团与壳聚糖的氨基基团之间能够形成强烈的静电相互作用，从而促进纳米颗粒的形成。这种相互作用不仅提高了纳米颗粒的稳定性和药物载入效率，还增强了其在阴道环境中的适应性。

通过离子凝胶化技术，研究人员成功制备了TFV-loaded AG-CS NPs，这些纳米颗粒具有理想的粒径范围（50–100 nm）和较高的药物包封效率（最高可达90.4%）。将这些纳米颗粒与Pluronic F127热敏性凝胶结合，进一步优化了药物的释放模式。实验结果表明，该凝胶系统能够在体内温度下迅速形成凝胶结构，从而确保药物在阴道内的稳定性和有效释放。此外，该凝胶的pH值接近阴道生理环境，能够减少对阴道组织的刺激，提高患者接受度。在药物释放方面，该系统表现出良好的控制性，能够维持药物在阴道内的释放时间长达24小时。通过Korsmeyer-Peppas模型分析，发现药物释放主要受扩散控制，这表明该系统能够实现药物的持续释放，从而提供长期的HIV保护。

在阴道给药系统中，药物的释放受到多种因素的影响，如粘液屏障、pH波动和酶活性等。这些因素可能导致药物在阴道内的吸收效率降低，甚至影响其疗效。此外，女性在月经周期中的激素变化也会对药物的吸收和分布产生影响，因此需要专门设计的药物递送系统来确保药物的持续释放和有效作用。TFV-loaded AG-CS NPs与热敏性凝胶的结合，不仅克服了这些挑战，还提高了药物在阴道内的保留时间和释放效率。通过优化纳米颗粒的制备工艺，研究人员能够确保药物在阴道环境中的稳定性和可控释放，从而提高其预防HIV的效果。

此外，该研究还探讨了多种可能的改进措施，如结合多种活性成分以提高药物的协同作用，以及使用渗透增强剂以提高药物的吸收效率。这些方法可以进一步增强药物在阴道内的释放效果，提高其预防HIV的能力。通过使用纳米颗粒作为药物载体，研究人员能够提高药物的生物利用度，同时减少对阴道组织的刺激，提高患者接受度。此外，纳米颗粒的粒径较小，能够更好地穿透阴道上皮，提高药物的局部浓度，从而增强其抗病毒效果。因此，TFV-loaded AG-CS NPs与热敏性凝胶的结合，不仅提高了药物的释放效率和生物利用度，还增强了其在阴道环境中的适应性和有效性。

该研究的成果表明，TFV-loaded AG-CS NPs嵌入的热敏性阴道凝胶是一种具有广阔前景的HIV预防策略。与传统的阴道给药方式相比，该系统具有更高的药物保留能力和更长的释放时间，能够提供持续的抗病毒保护。此外，该系统还具有良好的用户友好性，能够减少使用时的不便，提高患者的依从性。通过优化纳米颗粒的制备工艺和凝胶系统的配方，研究人员能够确保药物在阴道环境中的稳定性和可控释放，从而提高其预防HIV的效果。因此，该研究为开发新型的阴道给药系统提供了重要的参考和指导，有助于提高HIV预防的成功率。

本研究的创新点在于将纳米颗粒与热敏性凝胶相结合，从而实现药物的持续释放和有效作用。通过离子凝胶化技术，研究人员能够制备出具有理想粒径和高药物包封效率的纳米颗粒，这些纳米颗粒能够更好地适应阴道环境，提高药物的释放效率和生物利用度。此外，热敏性凝胶的使用使得药物能够在体内温度下迅速形成凝胶结构，从而确保药物在阴道内的稳定性和有效释放。该系统的pH值接近阴道生理环境，能够减少对阴道组织的刺激，提高患者接受度。同时，该系统还能够克服传统给药方式中的诸多问题，如药物释放不一致、作用时间短等，从而提高其预防HIV的效果。

通过本研究的实验结果可以看出，TFV-loaded AG-CS NPs嵌入的热敏性阴道凝胶在药物释放、药物保留和生物利用度等方面均表现出良好的性能。这种新型的给药系统不仅能够提高药物的释放效率，还能延长药物在阴道内的作用时间，从而提供更持久的抗病毒保护。此外，该系统还能够减少对阴道组织的刺激，提高患者的依从性和接受度。因此，该研究为开发更有效的HIV预防策略提供了重要的理论依据和实践指导，有助于推动新型阴道给药系统的发展和应用。

在实际应用中，这种新型的给药系统可能面临一些挑战，如生产成本、药物稳定性以及患者接受度等。然而，通过进一步的优化和改进，研究人员有望克服这些挑战，提高该系统的实用性和可行性。此外，该系统的开发还需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性，以确保其能够广泛应用于HIV预防领域。因此，本研究为未来的药物研发提供了重要的基础，有助于推动HIV预防技术的创新和进步。

综上所述，本研究通过开发TFV-loaded AG-CS NPs嵌入的热敏性阴道凝胶，为HIV预防提供了一种新的策略。该系统不仅能够提高药物的释放效率和生物利用度，还能克服传统给药方式中的诸多问题，如药物释放不一致、作用时间短等。通过优化纳米颗粒的制备工艺和凝胶系统的配方，研究人员能够确保药物在阴道环境中的稳定性和有效释放，从而提高其预防HIV的效果。该研究的成果表明，TFV-loaded AG-CS NPs嵌入的热敏性阴道凝胶具有广阔的应用前景，有望成为一种用户友好、高效且可持续的HIV预防方法。