综述：钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂与醛固酮抑制剂联合用药在慢性肾脏病中的安全性和有效性：一项系统评价和荟萃分析

《Nefrología》：Safety and efficacy of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and aldosterone inhibitors combinations in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis

慢性肾脏病（CKD）患者联合使用SGLT2抑制剂与醛固酮抑制剂可显著降低尿蛋白/肌酐比值（UACR）30%和50%的达标率，且优于单独用药，但对eGFR影响无显著差异，高钾血症风险增加。

　　慢性肾病（CKD）是一种全球范围内的严重公共卫生问题，影响了大约8亿人。随着全球人口老龄化和慢性疾病的增加，CKD的发病率也在不断上升。高血压和糖尿病是导致CKD的主要原因，而这种疾病不仅影响肾脏功能，还与心血管事件密切相关。因此，寻找有效的治疗策略对于改善患者预后至关重要。近年来，SGLT2抑制剂和醛固酮抑制剂在CKD治疗中的应用引起了广泛关注。SGLT2抑制剂最初作为降糖药物用于2型糖尿病（T2DM）患者，但后来的研究表明它们在预防心血管事件和延缓CKD进展方面也具有显著效果。与此同时，醛固酮抑制剂，如非甾体类醛固酮受体拮抗剂（MRAs）和醛固酮合成酶抑制剂，也在改善肾脏功能和减少蛋白尿方面显示出潜力。然而，这些药物单独使用时可能有局限性，因此，研究它们的联合使用是否能带来更好的疗效和安全性显得尤为重要。

本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，探讨SGLT2抑制剂与醛固酮抑制剂联合使用在CKD患者中的疗效和安全性。我们从PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane中央对照试验注册库和EBSCOhost等数据库中检索了所有相关研究，筛选出三篇符合纳入标准的随机对照试验（RCT）。这些研究涵盖了不同剂量和不同类型的醛固酮抑制剂，包括MRAs和醛固酮合成酶抑制剂。分析结果显示，SGLT2抑制剂与醛固酮抑制剂的联合使用在降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）方面表现出显著优势。具体而言，与SGLT2抑制剂单用相比，联合治疗将UACR降低30%的事件发生率提高了2.38倍（95%置信区间为1.46-3.46，P < 0.001），且异质性较低（I2=0%，P=0.54）。同样地，与MRAs单用相比，联合治疗在降低UACR方面也显示出显著的优越性（RR=1.34，95% CI=1.12-1.60，P=0.001，I2=13%，P=0.28）。此外，联合治疗在降低UACR 50%的事件发生率方面也优于SGLT2抑制剂（RR=2.60，95% CI=1.72-3.93，P < 0.00001）和MRAs（RR=1.34，95% CI=1.11-1.61，P=0.002）。然而，与醛固酮抑制剂单用相比，联合治疗并未显示出对UACR的显著改善（SMD=-0.10，95% CI=-0.38-0.19，P=0.51，I2=67%，P=0.05），这可能与不同类型的醛固酮抑制剂在研究中的使用有关。

在对估算肾小球滤过率（eGFR）的变化分析中，联合治疗与SGLT2抑制剂单用相比，显示出显著的eGFR下降（MD=-1.94，95% CI=-3.24- -0.63，P=0.004，I2=25%，P=0.25）。然而，与MRAs单用相比，联合治疗并未表现出显著的eGFR变化（MD=0.26，95% CI=-0.06- -0.57，P=0.12，I2=0%，P=0.35）。这表明联合治疗在某些方面可能优于单一药物，但并非在所有指标上都具有显著优势。此外，联合治疗在降低收缩压（SBP）方面也显示出显著效果，与SGLT2抑制剂单用相比，SBP下降了8.86 mmHg（95% CI=-12.79至-4.93，P < 0.00001，I2=59%，P=0.12），与醛固酮抑制剂单用相比，SBP下降了3.00 mmHg（95% CI=-5.50至-0.50，P=0.02，I2=96%，P < 0.00001）。这些结果提示，联合治疗可能在心血管保护方面具有额外的优势。

在安全性方面，联合治疗与SGLT2抑制剂单用或醛固酮抑制剂单用相比，未表现出显著的严重不良事件（AEs）差异（RR=1.01，95% CI=0.72-1.41，P=0.96，I2=0%，P=0.58；RR=1.01，95% CI=0.79-1.30，P=0.92，I2=0%，P=0.90）。然而，联合治疗与SGLT2抑制剂单用相比，显著增加了高钾血症的风险（RR=2.29，95% CI=1.15-4.57，P=0.02，I2=0%，P=0.78）。相比之下，与醛固酮抑制剂单用相比，联合治疗并未显著增加高钾血症的发生率（RR=0.55，95% CI=0.27-1.09，P=0.08，I2=64%，P=0.06）。这表明，尽管联合治疗可能在某些方面表现出更好的疗效，但其在高钾血症方面的风险需要特别关注，尤其是在与SGLT2抑制剂联合使用时。

研究还发现，联合治疗与SGLT2抑制剂单用相比，显著减少了血清钾水平超过5 mmol/L的事件（RR=2.67，95% CI=0.96-7.41，P=0.06，I2=0%，P=0.49），但与MRAs单用相比，这种差异并不显著（RR=0.34，95% CI=0.20-0.57，P < 0.00001，I2=0%，P=0.52）。这一结果提示，联合治疗可能在某些情况下比单独使用MRAs更安全，尤其是在预防严重高钾血症方面。然而，总体而言，联合治疗并未显著增加总体的不良事件发生率（RR=1.05，95% CI=0.97-1.13，P=0.26，I2=0%，P=0.92）或与MRAs相比（RR=0.87，95% CI=0.65-1.18，P=0.38，I2=92%，P < 0.00001）。这表明，联合治疗在安全性和耐受性方面具有一定的优势，但仍需进一步研究以确认其长期效果。

本研究的一个重要发现是，SGLT2抑制剂和醛固酮抑制剂的联合使用可能在管理蛋白尿和延缓CKD进展方面具有协同效应。例如，Provenzano等人的研究显示，达格列净（SGLT2i）和依普利仑酮（MRA）的联合使用在CKD患者中表现出比单一药物更强的蛋白尿降低效果。此外，Tuttle等人的研究也发现，BI 690517（一种醛固酮合成酶抑制剂）与恩格列净（SGLT2i）的联合使用显著降低了UACR和eGFR，同时未显著增加严重不良事件的发生率。这些结果与当前的临床实践和指南一致，表明联合治疗在某些方面可能优于单一药物。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，纳入的只有三篇研究，样本量相对较小，这可能影响结果的普遍性和可靠性。其次，部分分析显示出较高的异质性，尤其是在UACR和SBP的变化方面，这可能与研究中使用的不同类型的醛固酮抑制剂有关。因此，未来需要更多的头对头随机对照试验（RCTs）来直接比较联合治疗与单一药物在CKD患者中的疗效和安全性。此外，代谢性酸中毒未被纳入分析，这是一个重要的局限性，因为代谢性酸中毒可能通过影响钾的平衡和肾脏功能，对高钾血症的发生率产生重要影响。未来的研究应考虑评估代谢性酸中毒和碳酸氢盐水平，以更全面地理解其对联合治疗中电解质紊乱的影响。

总的来说，本研究的发现表明，SGLT2抑制剂与醛固酮抑制剂的联合使用在CKD的管理中可能具有潜在的优势，尤其是在降低蛋白尿和改善肾功能方面。然而，由于样本量较小和异质性较高，这些结果需要在更大规模和更长随访时间的研究中进一步验证。此外，高钾血症的风险需要在临床实践中得到充分关注，特别是在与SGLT2抑制剂联合使用时。未来的研究应探索这些药物的联合使用在不同患者群体中的具体效果，并考虑个体化治疗策略，以更好地满足患者的临床需求。