亨廷顿病情景记忆巩固缺陷揭示不同的临床和神经退行性特征

《NeuroImage: Clinical》：Consolidation deficits in episodic memory define distinct clinical and neurodegenerative profiles in Huntington’s disease

本研究针对亨廷顿病（HD）情景记忆障碍的异质性，通过Free and Cued Selective Reminding Test（FCSRT）和Item-Specific Deficit Approach（ISDA）分析，发现近三分之一患者存在以记忆巩固缺陷为主的亚型，伴随内侧颞叶萎缩，揭示了HD认知表型多样性及神经退行性机制差异，为精准分型和生物标志物开发提供新视角。

　　

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由HTT基因中CAG重复序列异常扩增引起。患者不仅表现出特征性的运动症状，如舞蹈样动作，还普遍伴有认知功能下降和精神行为异常。长期以来，HD的认知障碍被认为主要源于前额叶-纹状体环路受损导致的执行功能障碍，而情景记忆（episodic memory）障碍则多被归因于检索策略缺陷，而非编码或巩固过程本身的问题。然而，越来越多的证据表明，HD患者可能存在更广泛的脑区受累，包括内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）结构，如海马（hippocampus）和海马旁回（parahippocampal gyrus），这些区域对记忆的编码和巩固至关重要。这种异质性使得精确刻画HD的记忆障碍特征并揭示其背后的神经机制变得尤为重要。

为了深入探究HD情景记忆障碍的异质性及其神经基础，由Saul Martinez-Horta等人组成的研究团队在《NeuroImage: Clinical》上发表了一项研究。他们采用Free and Cued Selective Reminding Test（FCSRT）和Item-Specific Deficit Approach（ISDA）对HD患者的情景记忆进行精细分解，量化其在编码（encoding）、巩固（consolidation）和检索（retrieval）三个关键过程中的缺陷程度，并结合结构磁共振成像（structural MRI）和血浆神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）水平，系统分析了不同记忆表型对应的临床特征、脑结构改变和生物标志物差异。

研究主要采用了以下关键技术方法：研究对象为44名症状性HD基因突变携带者和21名健康对照（healthy controls, HC）。使用Free and Cued Selective Reminding Test（FCSRT）评估情景记忆，并通过Item-Specific Deficit Approach（ISDA）计算编码缺陷指数（Encoding Deficit Index, EncDI）、巩固缺陷指数（Consolidation Deficit Index, ConsDI）和检索缺陷指数（Retrieval Deficit Index, RetDI）。采用3T磁共振扫描获取高分辨率T1加权像，使用基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry, VBM）分析灰质体积（gray matter volume, GMV）。通过单分子阵列（Simoa）技术检测血浆神经丝轻链（NfL）浓度。使用Parkinson’s Disease Cognitive Rating Scale（PD-CRS）评估整体认知功能，并采用一系列统计方法（如方差分析、逻辑回归、ROC曲线分析）进行组间比较和相关性分析。

3.1. 言语情景记忆表现

与健康对照相比，HD患者在FCSRT的所有分量表（即时自由回忆、延迟自由回忆、即时总回忆、延迟总回忆）上均表现出显著受损。最突出的缺陷出现在自由回忆任务中，其表现落入临床受损范围（z值 ≤ -1.28），而线索回忆（cued recall）成绩则相对保留，表明HD患者的记忆障碍以检索缺陷为主导。ISDA指数分析进一步证实，HD患者在编码、巩固和检索三个指数上均显著差于对照，其中检索缺陷指数的组间差异效应量最大（d = 1.414），且在区分HD与对照组时具有最高的判别能力（AUC = 0.87）。多元回归分析显示，整体认知状态（PD-CRS总分）是记忆表现的最强预测因子，而运动严重程度（UHDRS-TMS）或血浆NfL水平与记忆成绩无显著独立关联。

3.2. HD样本内的不同记忆表现模式

根据FCSRT延迟总回忆的标准化得分（z值 ≤ -1.28为受损），研究者将HD患者分为两个亚组：HD-1组（n=14，31.8%）表现为广泛性记忆受损，即使在有线索提示的条件下回忆成绩也显著低于正常范围；HD-2组（n=30）则主要表现为自由回忆缺陷，线索回忆相对保留。两组患者在年龄、教育年限、CAG重复长度、CAP评分或血浆NfL水平上无差异。然而，HD-1组表现出更严重的运动症状（更高的UHDRS-TMS分数）、更差的功能状态（更低的TFC分数）和更差的整体认知功能（更低的PD-CRS分数）。ISDA分析揭示，HD-1组的核心缺陷在于记忆巩固过程（ConsDI），其巩固缺陷指数显著高于HD-2组（d = 2.760），而两组的检索缺陷指数无差异。逻辑回归模型表明，巩固缺陷是区分HD-1和HD-2亚组的最强预测因子（OR = 25.85），模型判别效能极佳（AUC = 0.96）。

3.3. 血浆神经丝轻链水平与记忆表现模式的分析

血浆NfL水平在HD-1和HD-2亚组之间无显著差异，并且在患者组内，NfL水平与FCSRT延迟总回忆成绩或ISDA巩固缺陷指数无显著相关性。

3.4. 神经影像学分析

与健康对照相比，HD患者组显示出广泛的灰质体积减少，尤其以基底节（basal ganglia）最为显著，并延伸至顶叶、枕叶、额叶和颞叶等多个皮层区域。在HD患者组内，FCSRT延迟总回忆成绩与多个脑区的GMV呈正相关，其中最显著的关联区域包括辅助运动区（SMA）、一个左侧化的大簇（涵盖左侧内侧眶额、海马、杏仁核、梭状回、颞下回、内嗅皮层和颞极）以及右侧额下回和脑岛。直接比较HD-1和HD-2亚组的GMV发现，HD-1组在左侧颞中极、内侧颞叶、海马旁回、梭状回和内嗅皮层等区域存在显著的额外萎缩。多元回归分析进一步表明，左侧内嗅皮层、左侧颞中回、左侧颞上回和左侧额上回的GMV与ISDA巩固缺陷指数呈显著负相关，即这些脑区萎缩越严重，记忆巩固缺陷越明显。检索缺陷指数则与任何已识别的GMV簇无显著关联。尽管血浆NfL水平在记忆亚组间无差异，但分析显示，较高的NfL水平与左侧颞中回和左侧海马的体积减少显著相关。

本研究通过精细的记忆过程分解和多模态数据整合，有力地证明了亨廷顿病（HD）的情景记忆功能障碍具有显著的异质性。研究不仅确认了以检索缺陷为主的“经典”前额叶-纹状体表型，更重要的是，识别出一个以记忆巩固缺陷为核心、伴随内侧颞叶（MTL）显著萎缩的独特亚组（HD-1），该亚组约占患者总数的三分之一。这一发现挑战了将HD记忆障碍单纯归因于执行功能失调的传统观点，揭示了内侧颞叶退行性变在部分HD患者认知衰退中的关键作用。

记忆巩固缺陷亚组（HD-1）表现出更差的整体认知、运动和功能状态，但其遗传负荷（CAG重复长度、CAP评分）和反映整体轴索损伤的血浆NfL水平与另一亚组（HD-2）无差异，这表明其独特的临床和神经解剖学特征可能源于超越HTT基因原发性突变的、选择性影响内侧颞叶网络的次级病理机制。神经影像学结果为此提供了坚实的证据，显示HD-1亚组在内嗅皮层、海马旁回、海马等对记忆巩固至关重要的区域存在特异性萎缩，且这些区域的灰质体积与巩固缺陷程度直接相关。

该研究的发现具有重要的临床和科学意义。在临床实践上，强调了对HD患者进行详细记忆亚型分型的必要性。使用FCSRT结合ISDA分析能够有效区分不同的记忆缺陷模式，从而有助于预测患者的认知衰退轨迹和功能结局，并为个体化管理和干预提供依据。在科学研究层面，研究结果支持HD存在不同的神经退行性轨迹，提示除了主导的纹状体变性外，可能还存在叠加的、类似阿尔茨海默病的颞叶病理过程或其他独立的变性机制。这为探索HD疾病修饰疗法的新靶点以及开发针对特定认知表型的生物标志物开辟了新的方向。未来的研究需要扩大样本并进行长期随访，以确认这些亚型的稳定性，并深入探索其潜在的分子机制，例如是否与tau病理或体细胞CAG不稳定性等修饰因子有关。总之，这项研究深化了我们对HD认知复杂性的理解，推动该领域向着更精准的疾病分型和个体化治疗迈出了关键一步。