ER/ERK/CREB通路介导的线粒体自噬对双酚F诱导的年轻雌性大鼠认知功能改变的作用机制研究

《NeuroToxicology》：The Role of ER/ERK/CREB Pathway Mediated Mitophagy in Bisphenol F-Induced Cognitive Function Changes in Young Female Rats

本研究揭示了双酚F（BPF）通过ER/ERK/CREB信号通路调控线粒体自噬，进而影响年轻雌性大鼠认知功能的新机制。研究发现低剂量BPF可改善识别记忆，而高剂量短暂损害空间学习，该双向效应与海马区线粒体自噬的抑制密切相关，为环境内分泌干扰物的神经毒性研究提供了新视角。

　　

研究亮点

通过行为学实验发现双酚F（BPF）暴露对年轻雌性大鼠认知功能产生剂量依赖性影响：高剂量组在 Morris 水迷宫测试第2天表现出空间学习能力短暂受损，而新物体识别能力随剂量增加反而增强。分子机制研究表明，BPF通过下调雌激素受体（ER）/细胞外信号调节激酶（ERK）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路，抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬启动，这种调控作用在海马CA1区尤为显著。

讨论

由于BPF在工业中的广泛应用，其暴露已成为日益关注的公共卫生问题。现有证据表明日常BPF暴露会增加儿童认知障碍风险。儿童期是神经系统发育关键阶段，此阶段获得的认知缺陷可能产生持久影响。本研究发现BPF暴露导致海马区ER/ERK/CREB通路关键蛋白表达下调，这与线粒体自噬水平降低相一致。值得注意的是，虽然ER/ERK/CREB通路下调通常预示认知功能受损，但行为学测试却观察到认知功能改善，提示可能存在其他补偿性调控机制。线粒体自噬作为维持神经元稳态的核心过程，其失调可能导致受损线粒体累积，进而引发细胞凋亡。本研究为环境污染物通过干扰线粒体质量控制影响认知功能提供了新的实验证据。

结论

BPF暴露对年轻雌性大鼠认知功能产生剂量依赖性影响。虽然ER/ERK/CREB通路下调预期会导致认知损伤，但实际观察到认知功能改善，表明存在其他调控机制参与。ERα介导的ERK/CREB信号通路抑制可下调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬启动过程，这可能是BPF诱导认知功能改变的重要机制。研究结果为理解环境内分泌干扰物的神经毒性机制提供了新视角。