烟酰胺在精氨酸加压素诱导的子痫前期大鼠模型中的生理改善作用

《PharmaNutrition》：Nicotinamide improves physiological outcomes in an arginine vasopressin rat model of pre-eclampsia

【编辑推荐】本研究针对子痫前期(PE)治疗选择有限的临床难题，探讨了天然产物烟酰胺(NAM)的干预潜力。研究人员通过构建精氨酸加压素(AVP)诱导的Sprague-Dawley大鼠PE模型，发现口服NAM(200 mg/kg)能显著降低收缩压/舒张压，改善蛋白尿和尿蛋白/肌酐比值(UPCR)，并提高胎盘重量和幼崽体重。该研究为开发基于维生素B3衍生物的PE创新疗法提供了临床前证据。

　　

妊娠期高血压疾病(Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDPs)是全球孕产妇和胎儿发病及死亡的主要原因，其中子痫前期(pre-eclampsia, PE)尤为突出。这种疾病以新发高血压(≥140/90 mmHg)伴或不伴蛋白尿(24小时尿蛋白≥300 mg)为特征，常导致肾功能改变、胎儿生长受限(Fetal Growth Restriction, FGR)甚至死产。在资源有限的中低收入国家(Low- and Middle-Income Countries, LMICs)，PE的疾病负担尤为沉重。尽管现有管理策略包括使用拉贝洛尔、硝苯地平等抗高血压药物，以及硫酸镁预防子痫发作，但这些措施仅能暂时稳定症状，无法针对疾病根本病理生理机制进行干预。特别是在严重病例中，为确保母婴安全往往需要提前终止妊娠，这可能带来不良的新生儿结局。因此，开发既能缓解症状又能针对疾病机制的新型治疗策略成为产科领域的迫切需求。

在此背景下，天然产物的治疗潜力日益受到关注。烟酰胺(Nicotinamide, NAM)作为维生素B3的水溶性酰胺衍生物，因其在神经保护、抗炎和化学预防方面的已知功效，以及临床前研究表明其可能延长妊娠期、促进胎儿生长，而被视为PE管理的潜在候选药物。然而，在利用精氨酸加压素(Arginine Vasopressin, AVP)诱导PE样特征的Sprague-Dawley大鼠模型中，NAM的疗效尤其是其全面的生理学评估尚未见报道。发表于《PharmaNutrition》的这项研究，旨在评估NAM在这种临床前PE模型中对血压、胎盘和胎儿发育以及血液学参数的影响。

为开展研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：通过皮下植入ALZET微型渗透泵持续输注AVP(200 ng/h)建立PE大鼠模型；采用口服灌胃法每日给予NAM(200 mg/kg体重)或卡托普利(Captopril, CAP，40 mg/kg体重)进行为期14天的干预；使用尾套法血压监测系统(MRBP)定期测量收缩压和舒张压；通过代谢笼收集24小时尿液分析尿量、尿蛋白和肌酐水平；在妊娠第21天通过心脏穿刺采集血液样本进行全面的血液学分析。

3.1. 烟酰胺对收缩压和舒张压的影响

研究显示，AVP诱导的对照组(AVP-CON)大鼠血压显著升高，而NAM干预后产生了明显的降压效果。在妊娠第14天，NAM组的收缩压(132.21 ± 8.48 mmHg)显著低于AVP-CON组(143.92 ± 1.98 mmHg)。至妊娠第18天，NAM组的降压作用更为显著，收缩压(126.75 ± 7.48 mmHg)和舒张压(76.17 ± 8.80 mmHg)均大幅低于AVP-CON组(157.17 ± 6.10 mmHg和100.31 ± 3.59 mmHg)。阳性对照药卡托普利也表现出类似的降压效果。这表明NAM能有效逆转AVP引起的高血压状态。

3.2. 烟酰胺对泌尿功能的影响

AVP-CON组的尿量在整个妊娠期显著减少，而NAM治疗显著增加了尿量，特别是在妊娠第18天，NAM组的尿量(29.17 ± 3.02 ml)远高于AVP-CON组(8.17 ± 1.07 ml)。同时，AVP-CON组的尿蛋白水平(256.50 ± 24.72 mg/dL)显著高于正常对照组(NCON)、NAM组和CAP组。虽然肌酐水平组间无显著差异，但NAM组的尿蛋白/肌酐比值(UPCR，0.595 ± 0.45)显著低于AVP-CON组(3.01 ± 0.49)。这些结果表明NAM能改善AVP引起的抗利尿效应并减轻蛋白尿。

3.3. 烟酰胺在调节胎盘和胎儿结局中的作用

AVP-CON组的胎盘重量(0.45 ± 0.3 g)和单个幼崽体重(3.47 ± 0.44 g)均显著低于NCON组和NAM组。NAM干预后，胎盘重量(0.67 ± 0.7 g)和幼崽体重(5.41 ± 0.88 g)均得到显著改善，表明NAM能减轻PE相关的胎盘功能不全和胎儿生长受限。

3.4. 烟酰胺对血液学参数的影响

血液学分析显示，AVP-CON组的血红蛋白(15.00 ± 1.10 g/dL)和红细胞比容(54.30 ± 2.61%)显著升高，表明确存在血液浓缩现象。NAM治疗显著降低了血红蛋白水平(14.30 ± 0.99 g/dL)。在白细胞指标方面，AVP-CON组的白细胞总数(7.64 ± 0.31×10⁹/L)、单核细胞(11.90 ± 0.71%)和中性粒细胞(35.73 ± 3.25%)均显著升高，而淋巴细胞比例(63.78 ± 1.86%)降低。NAM干预显著降低了白细胞总数(4.48 ± 0.80×10⁹/L)和中性粒细胞计数(25.33 ± 1.39%)，表明其具有抗炎和免疫调节作用。

研究结论与讨论部分强调，NAM通过多种机制发挥其对PE的保护作用。其降压效果可能与调节血管加压素通路、减少血管收缩和液体潴留有关。NAM作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD⁺)的前体，可能通过提高NAD⁺水平增强内皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS)活性，增加一氧化氮(Nitric Oxide, NO)这种强效血管舒张因子的产生。同时，NAM可能通过抑制多聚ADP-核糖聚合酶(Poly-ADP-Ribose Polymerase, PARP)防止NAD⁺耗竭，从而改善细胞能量代谢。其抗炎作用表现在下调肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α)和Toll样受体4(Toll-Like Receptor 4, TLR4)的表达，这有助于减轻肾脏炎症和内皮损伤。

在临床转化价值方面，NAM改善母体高血压、蛋白尿和血液学参数的同时，还能促进胎盘发育和胎儿生长，这种对母婴双方均有裨益的特点使其成为极具前景的PE治疗候选物。特别是在资源有限地区，NAM作为一种可及性强、成本效益高的天然产物，可能为改善PE相关发病率和死亡率提供新的解决方案。研究人员建议开展小规模临床试验，进一步验证NAM在人类受试者中的有效性和安全性。