新型基于苯并咪唑的钴配合物：合成、对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用、对抗多重耐药细菌的抗菌及抗生物膜活性，以及计算分析

《Polyhedron》：Novel benzimidazole based cobalt complex: synthesis, AChE enzyme inhibition, antibacterial and antibiofilm activity against multidrug-resistant bacteria, and computational analysis

钴配合物[Co(BenzimCF3)2Cl2]合成表征及抗菌活性研究，发现其80μg/mL时抑制AChE活性30%，对耐药菌（MRSA、MDR E. coli）和敏感菌（S. aureus、E. faecalis、P. aeruginosa）均显示抗菌活性，MIC分别为15.6μg/mL和125μg/mL，并抑制生物膜形成。分子对接显示强结合（-8.4至-12.5 kcal/mol），机制涉及酶活性位点和细菌关键蛋白作用。

　　这项研究聚焦于一种新型的钴配合物[Co(BenzimCF?)?Cl?]及其配体BenzimCF?的合成与表征，并进一步评估了它们在抗菌活性、抗生物膜能力以及抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）方面的潜力。随着抗生素滥用的加剧，耐药性基因的传播已成为全球医疗体系面临的重要挑战，导致多重耐药细菌的出现，这些细菌不仅引发多种疾病，还能够形成生物膜，进而造成医院内感染和高死亡率。面对这一问题，开发具有新颖结构和多功能性的抗菌药物变得尤为迫切。钴配合物因其在多种生物活性方面的表现，如AChE抑制、抗菌、抗生物膜等，而成为研究热点。特别是在对抗耐药细菌方面，钴配合物展现出独特的潜力。

在药物设计中，氟元素因其独特的物理化学特性被广泛应用，例如高电负性、小原子半径和低键极化率。这些特性有助于提高药物的代谢稳定性、膜渗透性以及药代动力学表现。特别是三氟甲基（CF?）基团，因其强的吸电子效应和高脂溶性，成为重要的药效团。含氟化合物在体内具有较长的生物半衰期，能够更好地被吸收并维持生物活性。此外，含氟药物在抗菌方面也表现出显著效果，例如氟喹诺酮类药物，其含氟取代基增强了对细菌细胞膜的渗透性和细胞内摄取能力，从而提高了抗菌活性。因此，将氟元素引入药物分子中，有助于优化其药理学特性。

苯并咪唑衍生物因其广泛的生物活性而受到关注，包括抗菌、抗肿瘤以及酶抑制等。随着对顺铂（cisplatin）抗肿瘤特性的发现，金属配合物逐渐成为解决多种健康问题的重要手段。一些金属配合物不仅表现出抗菌和抗真菌活性，还能够抑制结核杆菌和癌细胞，同时具有酶抑制能力。然而，目前仍需要开发具有新颖结构的苯并咪唑基金属配合物，以实现抗菌和酶抑制的双重功能。钴配合物在这一方面具有优势，它们不仅能够抑制AChE活性，还对多种耐药和非耐药细菌表现出显著的抗菌效果，同时具备抗生物膜的能力。这种多重作用机制使得钴配合物在治疗耐药性感染和预防生物膜形成方面具有广阔的应用前景。

研究团队通过合理的合成路径，成功合成了BenzimCF?配体及其钴（II）配合物[Co(BenzimCF?)?Cl?]，并对其进行了详细的表征。合成过程基于已有文献，结合了一些优化措施，确保了产物的纯度和结构稳定性。随后，采用傅里叶变换红外光谱（FTIR）和单晶X射线衍射分析技术对配合物的结构进行了确认。FTIR分析显示，配合物的芳香环C-H振动峰位于3399–3110 cm?1，而配体的C-H振动峰则在3208–3083 cm?1之间，这表明配体在配合过程中发生了结构变化。此外，芳香环C=C和C=N的振动峰在配体中分别位于1616和1492 cm?1，而在配合物中则移至1618和1514 cm?1，进一步说明了配体与钴离子之间的配位作用。C=N的振动峰从1320 cm?1移至1324 cm?1，也表明了配位后化学键的变化。

为了更深入地理解该配合物的作用机制，研究团队还进行了分子对接实验，以评估其与细菌靶标蛋白的结合能力。实验结果表明，该配合物对多种关键细菌蛋白具有强结合亲和力，显示出潜在的靶向性。这种强结合能力可能与其分子结构中的特定官能团有关，这些官能团能够与细菌细胞内的关键酶或蛋白质相互作用，从而干扰其正常功能。在抗菌活性方面，该配合物对耐药菌株如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和多重耐药大肠杆菌（MDR E. coli）表现出较强的抑制效果，同时对非耐药菌株如金黄色葡萄球菌（S. aureus）、粪肠球菌（E. faecalis）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和大肠杆菌（E. coli）也具有显著的抗菌作用。其最小抑菌浓度（MIC）分别为15.6 μg/mL和125 μg/mL，显示出良好的抗菌潜力。

在抗生物膜能力方面，研究团队特别评估了该配合物对MRSA和MDR E. coli的抑制效果。实验结果显示，该配合物能够有效破坏细菌形成的生物膜结构，甚至能够清除已形成的生物膜。这一特性对于克服细菌耐药性和治疗慢性感染具有重要意义。生物膜的形成使得细菌在宿主体内能够更有效地抵抗抗生素，而该配合物的抗生物膜作用可能与其干扰细菌细胞膜结构或抑制生物膜相关蛋白的合成有关。这种双重功能使得该配合物在抗菌治疗中具有更高的应用价值。

在神经退行性疾病的研究中，AChE抑制剂的应用受到广泛关注。阿尔茨海默病是一种以认知功能逐渐下降为特征的疾病，通常影响老年人，其发病机制与脑细胞的死亡密切相关。AChE是神经元中负责分解乙酰胆碱的关键酶，而乙酰胆碱的减少会导致学习和神经递质活动的下降，进而引发阿尔茨海默病。因此，抑制AChE活性能够有效维持乙酰胆碱水平，从而延缓疾病的发展。研究团队发现，该钴配合物在80 μg/mL浓度下能够抑制30%的AChE活性，显示出其在神经保护方面的潜力。此外，该配合物对配体BenzimCF?也表现出相似的AChE抑制效果，进一步说明了其结构与功能之间的关系。

该研究的实验方法包括多种技术手段，如FTIR分析、单晶X射线衍射、抗菌活性测试和抗生物膜能力评估。为了确保实验的准确性，研究团队还采用了分子对接技术，以模拟该配合物与细菌靶标蛋白的相互作用。这些技术的结合不仅能够验证配合物的结构，还能够揭示其作用机制，为后续的药物开发提供理论支持。此外，实验过程中使用的化学试剂和设备均为商业购买，确保了实验的可重复性和可靠性。在合成过程中，团队对配体的合成方法进行了优化，以提高产物的纯度和结构稳定性。

在抗菌活性测试中，研究团队采用标准方法评估了该配合物及其配体对多种细菌的抑制效果。测试结果表明，该配合物对耐药菌株和非耐药菌株均表现出显著的抗菌活性，且其MIC值较低，显示出良好的治疗潜力。在抗生物膜测试中，团队特别关注了MRSA和MDR E. coli，因为这些菌株在医院感染中尤为常见，且对传统抗生素具有较强的耐药性。实验结果显示，该配合物能够有效破坏这些细菌形成的生物膜结构，从而提高其抗菌效果。这种抗生物膜能力可能与其干扰细菌细胞膜的完整性或抑制生物膜相关蛋白的合成有关。

在分子对接实验中，研究团队选取了多种与细菌功能相关的靶标蛋白进行模拟，以评估该配合物的结合能力。实验结果表明，该配合物对这些靶标蛋白具有较强的结合亲和力，显示出其可能的作用机制。这种强结合能力可能与其分子结构中的特定官能团有关，这些官能团能够与靶标蛋白的活性位点或结合位点相互作用，从而干扰其正常功能。这种作用机制的揭示不仅有助于理解该配合物的抗菌活性，还为后续的药物开发提供了理论依据。

综上所述，该研究通过系统的合成与表征，发现[Co(BenzimCF?)?Cl?]配合物及其配体BenzimCF?在抗菌、抗生物膜和AChE抑制方面均表现出显著的活性。这些结果表明，该配合物具有良好的应用前景，特别是在对抗耐药细菌和预防生物膜形成方面。此外，该配合物的结构和功能之间的关系也得到了初步揭示，为其进一步优化和开发提供了重要参考。研究团队在实验过程中采用了多种先进的技术手段，确保了实验的准确性和可靠性，同时也为后续研究奠定了坚实的基础。