遗传 ancestry 与乳腺癌体细胞突变的大规模队列研究揭示跨人群基因组差异及其精准医疗意义

《npj Breast Cancer》：Association between ancestry and tumor somatic mutations in a large national cohort of women with breast cancer

本研究针对乳腺癌精准医疗中 ancestry 相关的体细胞突变差异尚不明确的现状，利用 Foundation Medicine Inc. 的 40,425 例肿瘤测序数据，通过 ADMIXTURE 和 PCA 推断遗传 ancestry，系统分析了 ancestry 与体细胞短变异突变（short variant mutations）和拷贝数变异（copy number alterations）的关联。研究发现 91 项 ancestry 特异性突变差异，涉及 PIK3CA（欧洲 ancestry 频率更高）、EGFR（东亚 ancestry 频率更高）等可靶向基因，并首次在多癌种中验证了东亚 ancestry 与 EGFR 突变的普适性关联。非洲 ancestry 患者呈现更高的整体拷贝数变异频率和 PI3K-AKT 通路突变缺失。该研究为 ancestry 相关的肿瘤生物学机制探索和减少健康 disparities 提供了关键证据。

　　

在精准医疗时代，肿瘤基因组特征已成为癌症预后判断、治疗反应预测和靶向疗法设计的重要依据。然而，目前大多数癌症基因组研究主要基于欧洲 ancestry 人群，导致非欧洲 ancestry 人群的肿瘤突变特征认知存在显著空白。这种代表性不足不仅限制了基础生物学机制的全面解析，更可能加剧健康不平等，尤其对于乳腺癌这种女性最常见且致死率高的恶性肿瘤。

为系统揭示遗传 ancestry 与乳腺癌体细胞突变的关系，Kirkpatrick B. Fergus、Justin Newberg 等研究者利用 Foundation Medicine Inc. 的临床测序数据库，对 40,425 例乳腺癌样本进行了大规模分析。该研究发表于《npj Breast Cancer》，通过 ADMIXTURE 和主成分分析（PCA）推断患者的遗传 ancestry，并全面检测了 287 个癌症相关基因的短变异突变和拷贝数变异。

关键实验方法概述

研究使用 FoundationOne?（F1）和 FoundationOne?CDx（F1CDx）平台对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行靶向测序，覆盖 287-324 个癌症基因。通过 ADMIXTURE 软件（K=5 模型）和 PCA 基于 1000 Genomes 参考数据集推断遗传 ancestry，并利用逻辑回归模型分析 ancestry 与突变频率的关联，校正年龄、肿瘤突变负荷（TMB）、雌激素受体（ER）状态等协变量。针对 ER 状态缺失的样本，开发了基于 16 个基因的多基因预测模型（AUROC=0.81-0.83）进行校正。

研究结果

遗传 ancestry 分布

队列中 77% 为欧洲 ancestry，13.8% 为非洲 ancestry，东亚、 Indigenous American 和南亚 ancestry 分别占 3.3%、1.9% 和 1.1%。PCA 结果显示第一主成分区分非洲与非非洲 ancestry，第二主成分捕获东亚 ancestry 特征。

非洲 ancestry 的突变特征

非洲 ancestry 患者整体拷贝数变异频率更高，显著富集于 MYC（OR=1.58）和 FGFR1（OR=1.62）等基因。短变异突变中，TP53（OR=1.31）和 GATA3（OR=2.02）频率升高。PI3K-AKT 通路基因（如 PIK3CA、PTEN、PIK3R1）突变频率普遍降低，且与 ER 状态无关。组蛋白乙酰转移酶通路基因 CREBBP 缺失（OR=3.23）和 EP300 突变（OR=2.07）也更常见。此外，CD274/JAK2/PDCD1LG2 拷贝数扩增（OR=1.56）提示免疫治疗潜在获益可能。

欧洲 ancestry 的突变特征

欧洲 ancestry 患者拷贝数变异频率较低，PIK3CA（OR=1.14）和 CDH1（OR=1.72）突变频率较高，TP53 突变频率较低（OR=0.76）。

东亚与南亚 ancestry 的突变特征

东亚 ancestry 与 EGFR 短变异突变显著相关（OR=3.92），包括 L858R 等激活突变。泛癌分析进一步验证该关联存在于肺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等多种癌症类型。南亚 ancestry 未发现显著拷贝数变异关联。

Indigenous American ancestry 的突变特征

BRCA1（OR=6.9）、RAD51C（OR=14.73）和 CHEK2（OR=5.96）突变频率较高，同源重组修复通路可能在该群体中具有重要作用。

讨论与结论

本研究首次在超大样本中系统揭示乳腺癌体细胞突变与遗传 ancestry 的关联，填补了非欧洲 ancestry 群体肿瘤基因组学的知识空白。关键发现包括：

1. 1.
   EGFR 突变在东亚 ancestry 患者中跨癌种富集，为罕见突变群体的靶向治疗提供依据；
2. 2.
   非洲 ancestry 患者呈现 PI3K-AKT 通路突变缺失和拷贝数变异富集，可能影响靶向药物疗效并加剧治疗差异；
3. 3.
   CREBBP/EP300 突变可能驱动三阴性乳腺癌（TNBC）在非洲 ancestry 群体中的高发机制；
4. 4.
   Indigenous American ancestry 患者同源重组修复基因突变频率升高，提示独特致病通路。

研究的局限性包括部分 ancestry 群体样本量不足、无法区分遗传与环境因素影响、以及靶向测序可能漏检未知驱动基因。未来需结合全基因组测序和社会环境多组学数据，深入解析 ancestry 相关突变差异的生物学基础，推动公平的精准医疗实践。