胃肠胰腺神经内分泌肿瘤：2018至2024年间在墨西哥城ángeles del Pedregal医院治疗的48例病例的临床病理分析

《Revista de Gastroenterología de México (English Edition)》：Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: Clinical-pathologic analysis of 48 cases treated at the Hospital ángeles del Pedregal in Mexico City between 2018 and 2024

胃肠胰神经内分泌肿瘤（NENs）临床病理特征及诊断挑战研究，回顾分析2018-2024年墨西哥HAP医院48例NENs病例，发现胰腺（25%）、胃（16.6%）和直肠（12.5%）为主要原发部位，47.9%为手术或影像学偶然发现，89.5%无分泌综合征表现。Ki-67分级显示60.4%为低级别（I级）。强调需提高临床警惕，结合铬粒素A、血清素等生物标志物及免疫组化（Synaptophysin阳性率79.1%）辅助早期诊断，液体活检技术NETest值得推广。

　　神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms, NENs）是一类相对罕见但临床意义重大的肿瘤类型。它们占所有肿瘤的约2%，其中大多数（62%-70%）起源于胃肠道和胰腺。这类肿瘤因其独特的细胞起源和生物学行为，给临床诊断和治疗带来了诸多挑战。本文通过回顾2018年至2024年间在墨西哥城的ángeles del Pedregal医院（HAP）确诊的48例NEN病例，旨在系统分析其临床表现、病理特征及诊断方法，从而提升对该类疾病的早期识别能力。

### 一、NEN的临床表现与病理特征

神经内分泌肿瘤的临床表现具有高度多样性，这主要与其起源部位和是否具有分泌功能密切相关。根据研究结果，48例患者中，有23例是在手术、内镜检查或影像学研究中偶然发现的，这说明NEN在许多情况下并不表现出明显的症状，从而容易被忽视。这些肿瘤的发现往往依赖于影像学检查或手术中获取的病理结果，而不是典型的分泌性综合征。

在表现出症状的病例中，慢性腹痛是最常见的临床表现之一，占16.6%。腹痛的特征通常不明确，可能被误诊为功能性胃肠病（如肠易激综合征）或其他消化系统疾病。此外，部分患者因急性腹痛或肠梗阻而就诊，这些情况可能与肿瘤的机械压迫或转移有关。在5例患者中，肿瘤被误诊为急性阑尾炎，而实际上属于NEN。这种情况提示，临床医生在面对类似症状时，应考虑NEN的可能性，尤其是在排除其他常见疾病后。

值得注意的是，仅有少数患者表现出与激素分泌相关的典型综合征。例如，有3例胰腺NEN被诊断为胰岛素瘤，这些患者出现了严重的低血糖和空腹神经低血糖症。另有2例NEN与胃泌素瘤相关，表现为反复发作的胃溃疡和消化道出血。然而，大多数患者（89.5%）并没有明确的临床综合征，这使得NEN的早期识别更加困难。这种情况可能与肿瘤的非分泌性特征有关，也可能是由于缺乏足够的临床警觉性。

### 二、NEN的诊断与辅助检查

NEN的诊断主要依赖于病理学检查，尤其是免疫组织化学染色。在本研究中，41例患者（85.4%）的肿瘤细胞对染色体A（chromogranin A）呈阳性反应，而38例（79.1%）对突触素（synaptophysin）呈阳性反应。两种标记物在NEN的鉴别诊断中具有重要意义，尤其是当肿瘤不具有明显的分泌功能时，这些标记物可以帮助确认其神经内分泌来源。

Ki-67指数和每高倍视野中的有丝分裂数目是评估NEN分化程度和生物学行为的重要指标。根据2022年世界卫生组织（WHO）的分类标准，Ki-67指数低于3%或每高倍视野中少于2个有丝分裂的肿瘤被归类为低分化（Grade 1），这类肿瘤通常具有较好的预后。而Ki-67指数在3%-20%之间的肿瘤为中分化（Grade 2），Ki-67指数超过20%的肿瘤则为高分化（Grade 3），这类肿瘤往往具有更高的侵袭性和更差的预后。此外，还有6例肿瘤未检测到Ki-67指数，但根据有丝分裂数目仍被归为Grade 3。

影像学检查在NEN的诊断中同样发挥着重要作用。研究中提到的影像学方法包括腹部计算机断层扫描（CT）、腹部超声、正电子发射断层扫描（PET-CT）以及内镜超声（EUS）。其中，CT在14例中被使用，占29%；内镜检查在8例中被应用，占16.6%；腹部超声在4例中被使用，占8.3%；PET-CT在4例中被用于评估肿瘤的代谢活性。这些方法在不同部位的NEN诊断中具有不同的优势，例如，EUS在胰腺NEN的早期检测中表现出较高的敏感性，而CT在小肠NEN的诊断中更为有效。

此外，研究还提到一些循环生物标志物，如染色体A和血清素（serotonin），在NEN的早期诊断中可能具有重要价值。然而，在本研究中，这些生物标志物的检测频率较低，仅在有分泌性综合征的病例中被使用。这可能与NEN的非分泌性特征有关，也反映出在实际临床实践中，这些标志物的应用仍存在一定的局限性。尽管如此，循环生物标志物在术后监测和治疗效果评估中仍具有重要价值。

### 三、NEN的病理分级与治疗策略

根据WHO 2022年的分类标准，NEN被分为不同等级，以评估其分化程度和预后。Grade 1肿瘤通常具有良好的分化，低的有丝分裂率和Ki-67指数，而Grade 3肿瘤则表现出较差的分化和较高的有丝分裂率。在本研究中，29例（60.4%）被归为Grade 1，9例（18.7%）为Grade 2，7例（14.5%）为Grade 3。这些数据与国内外其他研究相似，表明NEN在不同地区的发病率和临床特征具有一定的共性。

对于不同等级的NEN，治疗策略也有所不同。Grade 1肿瘤通常可以通过手术切除或药物治疗（如生长抑素类似物）来控制。而Grade 3肿瘤由于其高度侵袭性，往往需要更积极的治疗，如联合化疗（依托泊苷/顺铂）或靶向治疗（如索拉非尼和依维莫司）。此外，放射性核素靶向治疗（如肽受体放射性核素治疗，PRRT）在表达生长抑素受体的Grade 1和Grade 2肿瘤中已被证明是有效的。

### 四、NEN的诊断挑战与研究意义

NEN的诊断面临诸多挑战，主要体现在以下几个方面：首先，这些肿瘤往往缺乏典型的临床表现，导致早期识别困难；其次，由于其非分泌性特征，循环生物标志物的检测并不总是可行；第三，影像学检查的敏感性和特异性存在一定的局限性，尤其是在小肠NEN的检测中。因此，提高对NEN的临床怀疑度和应用更精确的诊断方法（如免疫组织化学染色和分子标志物检测）对于早期发现至关重要。

本研究的意义在于，它为墨西哥城的私人医院提供了一套关于NEN的临床和病理数据，填补了该地区在NEN研究方面的空白。同时，研究还强调了循环生物标志物和影像学检查在NEN诊断中的潜在价值，并指出这些方法在术后监测和治疗反应评估中的重要性。此外，研究还提到一些新的分子标志物和基因检测技术，如NETest（一种“液体活检”方法），能够通过检测血液中的特定基因表达（如Ki-67、SSTR1和SSTR2）来提高NEN的诊断准确性。

### 五、NEN的预后与长期管理

NEN的预后与其病理分级密切相关。根据国际研究数据，Grade 1肿瘤的生存期可达16.2年，Grade 2为8.3年，而Grade 3肿瘤的生存期仅为10个月。这提示，及时准确的病理分级对于制定个体化治疗方案和预后评估具有重要意义。然而，即使是在低分化、低等级的NEN中，也有部分病例表现出侵袭性行为，因此长期随访对于所有NEN患者都是必要的。

对于无法手术切除的NEN，尤其是Grade 2或Grade 3肿瘤，通常需要采用系统性治疗，如化疗或靶向治疗。这些治疗方法的使用不仅取决于肿瘤的分级，还与患者的整体健康状况和肿瘤的生物学行为有关。此外，随着分子生物学技术的发展，越来越多的靶向治疗和免疫治疗策略正在被探索，这可能为NEN患者带来新的希望。

### 六、NEN的流行病学特征

从流行病学角度来看，NEN的发病率在近年来有所上升，这可能与诊断技术的进步有关。例如，循环生物标志物检测、内镜检查和影像学技术的发展使得更多NEN病例被发现。然而，由于NEN的罕见性，其确切的发病率仍难以准确统计。在本研究中，48例NEN病例的中位年龄为55.2岁，范围从21岁到88岁，说明NEN可以影响各个年龄段的人群。

在性别分布方面，本研究中男性占58.3%，女性占41.7%，这一比例与国内外其他研究相似。然而，不同地区的研究结果显示，性别分布可能存在一定的差异。例如，某些研究发现胃泌素瘤在女性中更为常见，而胰岛素瘤则在男性中更常见。这种性别差异可能与激素分泌机制、遗传因素或环境因素有关，但仍需进一步研究来明确其背后的原因。

### 七、NEN的未来研究方向

尽管本研究提供了重要的临床和病理数据，但仍有一些问题值得进一步探讨。首先，NEN的分子机制尚未完全阐明，因此需要更多的研究来揭示其发病机制和生物学行为。其次，随着新的生物标志物和基因检测技术的发展，如何将这些技术更好地应用于临床实践仍是一个挑战。此外，NEN的治疗策略仍需优化，尤其是在不同等级和部位的肿瘤中，如何选择最合适的治疗方法以提高疗效和改善患者预后是当前研究的重点。

最后，NEN的早期诊断和治疗对于改善患者预后至关重要。因此，提高临床医生对NEN的警觉性、推广先进的诊断技术和加强公众教育，都是未来需要努力的方向。只有通过多学科协作，才能更好地应对NEN这一复杂的疾病类型，为患者提供更精准的诊断和更有效的治疗方案。