综述：法国遗传性血管性水肿的诊断和管理方案

《La Revue de Médecine Interne》：French protocol for the diagnosis and management of hereditary angioedema

法国协议对Bradykinin介导遗传性血管性水肿（HAE）的诊疗提出系统性方案，包括C1抑制剂缺乏症及F12、PLG、KNG1突变诊断，急性期使用icatibant或C1抑制剂，长期预防治疗以lanadelumab和berotralstat为主，强调患者教育及女性因雌激素敏感性的特殊管理。

　　**解读：关于Bradykinin介导的遗传性血管性水肿（BK-HAE）的诊断与管理**

血管性水肿（Angioedema, AE）是一种以皮肤或黏膜下突发性肿胀为特征的疾病，其表现形式多样，可能影响多个器官系统。尽管AE在临床上较为常见，但其确切的病因和机制却常常复杂且难以捉摸。在最新的国际分类体系中，AE被划分为多个亚型，其中Bradykinin介导的遗传性血管性水肿（Bradykinin-mediated hereditary angioedema, BK-HAE）是一种较为罕见的类型，通常与C1抑制因子（C1-INH）的异常有关。这一疾病不仅影响患者的身体健康，还对他们的生活质量造成深远影响，因此，制定系统、科学的诊断和管理方案对于改善患者预后至关重要。本文探讨了法国关于BK-HAE的诊断和管理指南，强调了临床评估、基因检测、患者教育以及治疗策略的重要性。

### 一、BK-HAE的分类与流行病学

根据最新的国际共识，BK-HAE被分为三种主要类型：C1抑制因子缺乏型（HAE-C1INH）、C1抑制因子正常型（HAE-nC1INH）以及血管内皮功能障碍型（HAE-endothelial dysfunction）。其中，HAE-C1INH是最常见的类型，约占所有BK-HAE病例的85%，其病因是由于SERPING1基因的变异，导致C1抑制因子的合成减少（类型I）或功能丧失（类型II）。HAE-nC1INH则与F12、PLG或KNG1基因的变异有关，而HAE-endothelial dysfunction则涉及其他基因如ANGPT1、HS3ST6、MYOF和DAB2IP的异常，但目前尚无明确的发病机制或有效治疗方法。

HAE-C1INH的发病率约为每5万人中有1人，而HAE-nC1INH的发病率则更低，法国的登记数据显示，HAE-FXII患者约有111例，HAE-PLG患者约19例。值得注意的是，该病在女性中更为常见，这与雌激素作为加重因素有关。雌激素不仅可能增加病情的严重程度，还可能诱发或加重症状，因此，女性患者在治疗和管理时需特别关注激素类药物的使用。

### 二、诊断方法与流程

BK-HAE的诊断需要综合临床评估和实验室检查。首先，临床医生应考虑患者的病史，包括家族史、症状特征（如肿胀部位、持续时间、是否伴随其他症状等）以及对常规治疗的反应。如果患者表现为反复发作的孤立性血管性水肿，且对常规抗组胺药物（即使增加剂量）无反应，则应考虑BK-HAE的可能性。

在实验室诊断方面，C1抑制因子的浓度和功能测试是关键。C1抑制因子的浓度检测通常采用免疫化学方法，如免疫比浊法或浊度法，而功能测试则涉及酶促反应，以评估其对凝血级联反应的抑制能力。值得注意的是，C1抑制因子的浓度正常并不排除HAE的可能，因此功能测试应作为诊断的重要依据。此外，C1q水平的检测在某些情况下也有帮助，特别是在怀疑获得性C1抑制因子缺乏时。

对于儿童患者，由于C1抑制因子的水平会随年龄变化，早期诊断尤为重要。建议在6个月大时进行首次检测，并在1岁后复查。如果存在家族史，或父母已知携带相关基因突变，可通过基因检测进行产前或新生儿筛查。然而，法国目前并不推荐进行产前筛查，因为尚无明确的基因表型与临床表现之间的对应关系。

基因检测是确诊BK-HAE的重要手段。对于HAE-C1INH，需检测SERPING1基因是否存在致病性变异；而对于HAE-nC1INH，则需检查F12、PLG和KNG1基因。尽管已有明确的基因突变类型，但仍有一部分患者无法通过这些基因检测确诊，因此，基因检测应作为诊断的一部分，而非唯一手段。

### 三、治疗策略与药物选择

BK-HAE的治疗主要包括急性发作期的处理和长期预防。急性发作时，患者可能面临严重的风险，尤其是当肿胀发生在喉部或上呼吸道时，可能导致窒息。因此，快速识别和处理急性发作至关重要。目前，治疗BK-HAE的药物主要包括：

1. **Icatibant**：一种B2受体拮抗剂，通过抑制Bradykinin与其受体的结合，从而减轻炎症反应。它通常以30毫克的皮下注射形式使用，效果在注射后1小时内显现，适用于严重发作的患者。
2. **C1抑制因子浓缩物**：如Berinert?和Cinryze?，这些药物直接补充患者体内缺乏的C1抑制因子，有助于控制急性发作。它们通常以静脉注射形式使用，剂量为20 IU/kg。

在长期预防方面，法国的指南推荐使用Lanadelumab和Berotralstat。Lanadelumab是一种针对血浆激肽释放酶（kallikrein）的单克隆抗体，通过抑制其活性来减少Bradykinin的生成，从而预防急性发作。它通常以300毫克的剂量每两周皮下注射，根据病情严重程度，剂量可调整。Berotralstat则是一种口服的kallikrein抑制剂，推荐剂量为150毫克/天，餐后服用。尽管这两种药物疗效显著，但它们的使用仍需在医生指导下进行，以避免副作用或与其他药物的相互作用。

值得注意的是，传统的治疗药物如Danazol、氨甲环酸（Tranexamic acid）等在某些情况下可能不再推荐使用。Danazol因其广泛的代谢副作用和潜在的致癌风险已被逐渐淘汰；而氨甲环酸在HAE-C1INH患者中效果有限，仅在HAE-PLG患者中可能有一定作用。此外，含ACE抑制剂的药物（如血管紧张素转换酶抑制剂）被明确列为禁忌，因为它们可能加重病情。在某些特殊情况下，如需要使用ACE抑制剂控制高血压或心脏病，应谨慎选择替代药物，并在医生指导下进行监测。

### 四、患者教育与生活方式管理

BK-HAE是一种慢性疾病，其发作具有高度的不可预测性，因此，患者教育是管理该病的重要组成部分。法国的“Educréak”计划旨在帮助患者和家属掌握疾病管理的技能，包括识别严重发作、了解可能的诱因、掌握应急处理方法以及学会自行注射治疗药物。

患者应接受至少五次的静脉注射训练，以确保在紧急情况下能够迅速、正确地使用治疗药物。此外，患者还应随身携带“护理与紧急处理卡”，上面注明了医生联系方式和国家参考中心的紧急电话。这不仅有助于在急性发作时迅速获得帮助，还能提高患者的安全性。

生活方式的调整也是BK-HAE管理的重要环节。患者应避免已知的诱因，如物理创伤、情绪波动、感染以及某些药物（如雌激素和ACE抑制剂）。此外，患者应保持良好的心理状态，定期接受心理支持，以缓解因疾病带来的焦虑和抑郁情绪。

对于女性患者，尤其需要关注避孕和激素治疗的影响。研究表明，雌激素可能加重病情，因此，女性患者应优先选择不含雌激素的避孕方式，如仅含孕激素的口服避孕药（“微孕激素”）。对于需要使用激素替代疗法的女性，应避免使用雌激素，并在医生指导下选择其他替代方案。

### 五、BK-HAE的长期管理与随访

BK-HAE的长期管理需结合个体化治疗方案和定期随访。根据法国指南，患者应至少每年进行一次专科随访，即使在无症状的情况下。随访的重点包括评估疾病的活动性、调整治疗方案、监测药物副作用以及了解患者的生活质量变化。

在随访过程中，医生需要收集患者的临床数据、治疗反应、生活质量评分（如AE-QoL问卷）以及药物使用情况。此外，还需关注患者是否因疾病导致学校或工作缺勤，并评估其心理状态是否受到影响。如果患者出现频繁的严重发作，或对现有治疗方案不耐受，可能需要调整治疗策略。

对于接受长期预防治疗的患者，建议每六个月进行一次随访，以监测药物的疗效和安全性。此外，医生还应评估患者的用药依从性，确保其正确使用药物，并在必要时提供进一步的教育和支持。

### 六、BK-HAE对患者生活质量的影响

BK-HAE不仅影响患者的生理健康，还对其心理和社会功能造成显著影响。由于疾病的不可预测性，患者常常感到焦虑和恐惧，尤其是在面对可能危及生命的上呼吸道肿胀时。此外，腹腔内肿胀可能伴随剧烈疼痛、恶心、呕吐等症状，严重影响患者的日常生活。

研究表明，42%的BK-HAE患者存在抑郁症状，部分患者甚至因频繁的发作而依赖镇痛药物，如吗啡。这不仅增加了医疗负担，还可能引发药物滥用的风险。因此，除了药物治疗外，心理支持和家庭支持在BK-HAE的管理中同样重要。

在工作和学习方面，患者可能因频繁的发作而不得不请假，导致学业或职业发展受限。此外，部分患者因担心发作而减少社交活动，进一步加剧心理负担。因此，针对BK-HAE的综合管理策略应包括对患者心理状态的评估和支持，以提高其整体生活质量。

### 七、特殊人群的管理：女性与妊娠

对于女性患者，BK-HAE的管理需特别关注与激素相关的因素。雌激素是已知的加重因素，因此，女性患者应避免使用含有雌激素的避孕药或激素替代疗法。如果患者需要使用激素类药物，应优先选择不含雌激素的选项，并在医生指导下进行调整。

在妊娠期间，BK-HAE的管理同样需要谨慎。由于妊娠可能加重病情，建议患者在怀孕前进行专科评估，并在怀孕初期与产科医生合作。对于妊娠期间的急性发作，推荐使用C1抑制因子浓缩物或氨甲环酸，但Icatibant、Lanadelumab和Berotralstat尚未获得妊娠期使用的批准。

分娩时，建议选择阴道分娩，并在产房中准备C1抑制因子浓缩物。如果需要进行剖宫产，应使用区域麻醉（如硬膜外麻醉）而非全身麻醉，以减少上呼吸道肿胀的风险。此外，分娩后应密切监测患者，并确保其在产后24小时内接受医学监督。

对于哺乳期的女性患者，C1抑制因子浓缩物是唯一被推荐用于急性发作的药物，因此，应确保其在哺乳期间可安全使用。此外，医生需与患者沟通，确保其在哺乳期间的治疗方案不会对婴儿造成不良影响。

### 八、BK-HAE的未来研究方向与挑战

尽管近年来BK-HAE的治疗取得了显著进展，但仍存在诸多挑战。首先，该病的发病率较低，导致研究数据有限，特别是在HAE-nC1INH类型中，尚未发现所有可能的致病基因，因此，未来的研究应致力于发现新的基因变异，以完善诊断体系。

其次，患者教育在BK-HAE的管理中起着至关重要的作用，但目前仍存在一些障碍，如患者对疾病认知不足、缺乏自我管理技能以及对药物使用的误解。因此，加强患者教育、提高公众对该病的认知，是未来改进管理的重要方向。

此外，随着新型药物的不断出现，如Berotralstat，医生和患者需进一步了解其疗效和安全性，特别是在特殊人群（如孕妇、哺乳期女性）中的应用。同时，还需关注药物的长期副作用，以确保其在临床中的广泛应用。

最后，尽管BK-HAE的诊断和治疗已经取得一定进展，但其复杂的遗传背景和临床表现仍需进一步研究。通过多学科合作、基因研究和临床试验，有望为BK-HAE患者提供更精准的诊断和更有效的治疗方案。

### 九、总结

BK-HAE是一种罕见但严重的遗传性疾病，其诊断和管理需要综合考虑临床表现、实验室检查和基因检测。法国的诊断与管理指南为患者提供了系统化的治疗方案和患者教育计划，旨在提高其生活质量并减少急性发作的风险。然而，由于该病的复杂性和不可预测性，患者仍需长期监测和个体化治疗。此外，随着新型药物的出现，治疗策略也在不断更新，医生应关注最新的临床研究数据，以确保患者获得最佳的治疗效果。

在未来的临床实践中，应进一步推广患者教育，提高患者对疾病的认识和自我管理能力。同时，加强对特殊人群（如孕妇、哺乳期女性）的管理，确保其在治疗过程中不会受到不必要的影响。通过多学科合作和持续的研究，BK-HAE的管理将更加精准和有效，从而为患者带来更好的生活质量和更安全的治疗体验。