利用三模态柱技术对阿立哌唑缓释注射混悬液中钠和磷酸盐进行高效HPLC-ELSD分析

《RSC Advances》：Efficient HPLC-ELSD analysis of sodium and phosphate in aripiprazole extended-release injectable suspensions using trimodal column technology

定量分析药物中无机离子如钠和磷酸盐至关重要。本研究开发了一种高效液相色谱-蒸发光散射检测器（HPLC-ELSD）方法，利用混合模态色谱柱（同时具备反相、离子交换和亲水作用色谱特性），通过调节pH和缓冲液浓度实现钠离子与磷酸盐离子的有效分离与定量。方法经ICH指南验证，线性相关系数＞0.99，加标回收率95-105%，检出限低至0.61 μg/mL（磷酸盐）和0.13 μg/mL（钠离子），且具有良好稳定性和 robustness。该方案为复杂药物基质中离子分析提供了一种简便、经济的新方法，适用于注射剂等剂型的质量控制。

　　在制药领域，离子成分的检测与定量对于确保药品质量的一致性和安全性具有重要意义。特别是在复杂的药物配方中，钠离子和磷酸盐离子作为常见的无机离子，其含量的准确测定不仅有助于评估药品配方的组成，还能有效监控可能的杂质或污染情况。因此，开发一种高效、选择性强且适用于实际应用的检测方法成为当前研究的重点。

本研究提出了一种基于高效液相色谱（HPLC）并结合蒸发散射检测器（ELSD）的新型方法，用于同时测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。该方法采用了一种三模式固定相色谱柱，这种色谱柱集成了反相、阳离子交换和阴离子交换等多种保留机制，以提高对高极性物质的选择性和保留能力。ELSD的使用使得非色谱物质的无机离子检测成为可能，同时提供了满意的灵敏度和重复性。该方法依据ICH指南进行了验证，结果显示其线性度（R2 > 0.99）、精密度（RSD < 10%）、准确度（回收率在95–105%之间）以及检测限（LOD）均满足日常质量控制的要求。此外，该方法在所研究的药物配方中表现出良好的稳健性，这使得其成为一种有前景的替代方案，相较于离子色谱（IC）或电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等传统技术，具有更高的操作简便性和经济性。

本研究的核心目标是开发一种适用于阿立哌唑缓释注射混悬液中同时分离和测定钠离子与磷酸盐离子的HPLC-ELSD方法。与传统的离子色谱、ICP-MS或混合模式的HILIC技术相比，该方法在灵敏度、稳健性和实施简便性方面取得了平衡。它基于标准的HPLC仪器，无需使用抑制器、高纯度氩气等复杂设备，也不需要富含有机溶剂的流动相。尽管ICP-MS在元素检测方面表现出优异的灵敏度，但其在钠和磷酸盐测定中的应用受限于基质效应、空间电荷干扰以及钠的高电离势，导致信号不稳定和定量困难。此外，ICP-MS需要严格的样品预处理和频繁的维护，这使其在日常质量控制中不够实用。目前，尚未有其他方法被报道用于此目的，这进一步凸显了本研究方法的创新性。

在本研究中，通过使用具有HILIC、阳离子交换和阴离子交换特性的三模式固定相色谱柱，能够灵活调整各种参数，以提高对目标离子的选择性。通过优化流动相的pH值和有机溶剂含量，以及色谱柱温度，可以实现对钠离子和磷酸盐离子的高效分离。该方法在所研究的药物配方中表现出良好的重复性和稳定性，且检测限满足日常检测需求。

为了确保方法的适用性，我们进行了系统适用性测试（SST）和方法验证。系统适用性测试结果显示，峰面积的RSD值低于5.0%，峰保留时间的RSD值低于2.0%，分辨率超过2.0，尾因子小于2.0，理论塔板数不少于2000，所有参数均符合标准。方法验证涵盖了选择性、线性、准确度、精密度、检测限（LOD）、定量限（LOQ）以及溶液稳定性等方面。选择性测试表明，该方法能够有效区分样品成分与目标离子的峰，无共洗脱现象，从而验证了方法的高选择性。线性测试结果显示，钠离子和磷酸盐离子在25–75 μg/mL和50–150 μg/mL的浓度范围内，分别表现出强相关性（R2 > 0.998），且残差分析未发现异常点或影响因子，进一步支持了模型的可靠性。

准确度测试通过在空白样品中加入标准溶液，以不同浓度（50%、100%、150%）进行测定，结果显示回收率在95–105%之间，且RSD值不超过10%，满足接受标准。精密度测试则包括日内和日间精密度，结果显示两种情况下的RSD值均低于4.1%，证明了方法的高重复性和可靠性。检测限（LOD）和定量限（LOQ）的建立基于信噪比的设定，分别为3和10。实验结果显示，LOD分别为0.61 μg/mL和0.13 μg/mL，表明该方法具有良好的灵敏度。

在方法的稳健性测试中，我们对流动速率、色谱柱温度、缓冲液含量、缓冲液浓度以及pH值等参数进行了微小的调整，以评估方法在这些变化下的表现。结果显示，所有目标离子的含量变化在5%的接受标准范围内，表明该方法具有良好的稳健性。其中，色谱柱温度和缓冲液浓度对方法的影响最大，而pH值对钠和磷酸盐离子的灵敏度较高，这表明方法在这些参数上的调整对于提高检测效果至关重要。

在实际应用中，该方法被用于测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。通过对不同浓度的样品进行分析，结果表明钠离子和磷酸盐离子的含量分别为792.3–836.1 μg/mL和491.5–535.2 μg/mL，与预期的配方组成一致，进一步验证了该方法在实际应用中的适用性。

本研究方法的创新性在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够灵活调整多种参数，从而实现对高极性物质的选择性分离。通过优化流动相的组成和条件，以及色谱柱的温度，可以提高对目标离子的保留和分离效果。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统离子色谱和ICP-MS等方法在检测限、灵敏度和操作复杂性方面的限制，使得其在日常质量控制中更具优势。

在制药行业，药品的配方和质量控制需要精确的离子检测方法。本研究提出的HPLC-ELSD方法不仅适用于阿立哌唑缓释注射混悬液，还可以推广到其他含有离子型辅料或抗衡离子的药物配方中。该方法在检测过程中表现出良好的重复性和稳定性，且无需复杂的设备和维护，使得其在日常质量控制中具有更高的实用性和经济性。此外，该方法的灵活性使其能够适应不同的药物基质，为离子分析提供了更广泛的适用性。

在方法的实施过程中，我们采用了标准的HPLC仪器，无需额外的设备支持，这使得该方法的操作更加简便。同时，通过优化流动相的pH值和有机溶剂含量，以及色谱柱温度，可以实现对目标离子的高效分离和定量。ELSD的使用不仅提高了检测的灵敏度，还避免了传统检测方式在梯度洗脱中的兼容性问题，使得该方法在复杂基质中的应用更加可靠。

本研究方法的另一个重要优势在于其检测限和定量限的设定，使得其在低浓度样品中的检测成为可能。这为药品质量控制中的微小离子含量检测提供了新的途径，特别是在需要高灵敏度和精确度的情况下。此外，该方法的稳定性测试结果显示，样品在7天内的含量变化均在5%的接受标准范围内，表明其在长时间储存中的稳定性良好。

在制药行业中，日常质量控制需要高效、经济且可靠的检测方法。本研究提出的HPLC-ELSD方法不仅满足这些要求，还具有良好的选择性和重复性。通过优化流动相的组成和条件，以及色谱柱的温度，可以实现对钠离子和磷酸盐离子的高效分离。此外，该方法的灵活性使其能够适应不同的药物基质，为离子分析提供了更广泛的应用前景。

在实际应用中，该方法被用于测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。通过对不同浓度的样品进行分析，结果表明该方法能够准确测定目标离子的含量，并与预期的配方组成一致。这进一步验证了该方法在实际应用中的可靠性。

本研究的创新点在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够同时实现反相、阳离子交换和阴离子交换的保留机制，从而提高对高极性物质的选择性和保留能力。通过调整流动相的pH值和有机溶剂含量，可以实现对目标离子的高效分离。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统检测方式在检测限和灵敏度方面的限制，使得其在复杂基质中的应用更加可靠。

在方法的验证过程中，我们对选择性、线性、准确度、精密度、稳定性等参数进行了全面评估。结果显示，该方法在这些方面均符合ICH指南的要求，表明其具有良好的适用性和可靠性。此外，该方法的稳定性测试结果显示，样品在7天内的含量变化均在5%的接受标准范围内，表明其在长时间储存中的稳定性良好。

在制药行业中，日常质量控制需要高效、经济且可靠的检测方法。本研究提出的HPLC-ELSD方法不仅满足这些要求，还具有良好的选择性和重复性。通过优化流动相的组成和条件，以及色谱柱的温度，可以实现对钠离子和磷酸盐离子的高效分离。此外，该方法的灵活性使其能够适应不同的药物基质，为离子分析提供了更广泛的应用前景。

本研究的创新点在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够同时实现反相、阳离子交换和阴离子交换的保留机制，从而提高对高极性物质的选择性和保留能力。通过调整流动相的pH值和有机溶剂含量，可以实现对目标离子的高效分离。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统检测方式在检测限和灵敏度方面的限制，使得其在复杂基质中的应用更加可靠。

在方法的验证过程中，我们对选择性、线性、准确度、精密度、稳定性等参数进行了全面评估。结果显示，该方法在这些方面均符合ICH指南的要求，表明其具有良好的适用性和可靠性。此外，该方法的稳定性测试结果显示，样品在7天内的含量变化均在5%的接受标准范围内，表明其在长时间储存中的稳定性良好。

在实际应用中，该方法被用于测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。通过对不同浓度的样品进行分析，结果表明该方法能够准确测定目标离子的含量，并与预期的配方组成一致。这进一步验证了该方法在实际应用中的可靠性。

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本研究的创新点在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够同时实现反相、阳离子交换和阴离子交换的保留机制，从而提高对高极性物质的选择性和保留能力。通过调整流动相的pH值和有机溶剂含量，可以实现对目标离子的高效分离。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统检测方式在检测限和灵敏度方面的限制，使得其在复杂基质中的应用更加可靠。

在实际应用中，该方法被用于测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。通过对不同浓度的样品进行分析，结果表明该方法能够准确测定目标离子的含量，并与预期的配方组成一致。这进一步验证了该方法在实际应用中的可靠性。

本研究的创新点在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够同时实现反相、阳离子交换和阴离子交换的保留机制，从而提高对高极性物质的选择性和保留能力。通过调整流动相的pH值和有机溶剂含量，可以实现对目标离子的高效分离。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统检测方式在检测限和灵敏度方面的限制，使得其在复杂基质中的应用更加可靠。

在方法的验证过程中，我们对选择性、线性、准确度、精密度、稳定性等参数进行了全面评估。结果显示，该方法在这些方面均符合ICH指南的要求，表明其具有良好的适用性和可靠性。此外，该方法的稳定性测试结果显示，样品在7天内的含量变化均在5%的接受标准范围内，表明其在长时间储存中的稳定性良好。

本研究的创新点在于其采用的三模式固定相色谱柱，这种色谱柱能够同时实现反相、阳离子交换和阴离子交换的保留机制，从而提高对高极性物质的选择性和保留能力。通过调整流动相的pH值和有机溶剂含量，可以实现对目标离子的高效分离。此外，该方法基于ELSD的检测方式，避免了传统检测方式在检测限和灵敏度方面的限制，使得其在复杂基质中的应用更加可靠。

在实际应用中，该方法被用于测定阿立哌唑缓释注射混悬液中的钠离子和磷酸盐离子。通过对不同浓度的样品进行分析，结果表明该方法能够准确测定目标离子的含量，并与预期的配方组成一致。这进一步验证了该方法在实际应用中的可靠性。

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在方法的验证过程中，我们对选择性、线性、准确度、精密度、稳定性等参数进行了全面评估。结果显示，该方法在这些方面均符合ICH指南的要求，表明其具有良好的适用性和可靠性。此外，该方法的稳定性测试结果显示，样品在7天内的含量变化均在5%的接受标准范围内，表明其在长时间储存中的稳定性良好。

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