合成含偶氮苯基取代的金(i)-卡宾配合物及其抗癌活性的研究

《RSC Advances》：Synthesis of azulenyl-substituted gold( i)-carbene complexes and investigation of their anticancer activity

抗肿瘤金羰基配合物的合成及其活性研究：通过模块化合成策略制备了20种azulene修饰的金(i)羰基配合物，发现4位azulene取代及氨基取代基类型（乙基/环状胺）显著影响活性，6种化合物对卵巢癌、乳腺癌和胶质瘤细胞的抑制活性较顺铂高一个数量级。

　　这项研究围绕一种新型的有机金(I)卡宾配合物展开，重点在于其合成方法与潜在的抗癌活性。金(I)卡宾配合物在近年来引起了广泛的关注，因其在抗肿瘤药物开发中的独特潜力。与传统的铂类化合物如顺铂相比，金(I)配合物通常通过与其他生物分子的相互作用发挥其抗癌效应，而不是直接与DNA结合。这种特性使其在对抗对DNA损伤剂产生耐药性的癌症模型中表现出显著的优势。本文中，研究团队通过一种模块化合成策略，成功构建了多个含薁基团的金(I)卡宾配合物，并对其在多种人类癌细胞系中的抗癌活性进行了系统评估。

薁是一种非苯并环的萘同分异构体，其独特的电子结构和极性特性使其在有机化学和生物活性分子设计中具有重要的应用价值。薁的非交替芳香体系赋予其特殊的电子分布，从而增强了其作为染料的特性，并且在生物应用中可能带来诸如脂溶性、膜渗透性和细胞摄取等方面的性能提升。这些特性使得薁成为开发基于金的抗癌药物的有吸引力的替代基团，尤其是在传统芳香基团可能无法满足特定需求的情况下。

研究团队采用了一种基于金(I)异氰化物的合成方法，利用不同的胺类化合物作为亲核试剂，系统地合成了含薁基团的金(I)卡宾配合物。这种方法具有高度的模块化特性，允许通过调整亲核试剂和薁基异氰化物的结构来生成一系列不同的配合物。与传统的通过酰胺盐制备方法相比，这种方法避免了为每种配合物单独制备前体盐的繁琐过程，从而提高了合成效率和灵活性。此外，该方法还具有环境友好性，因为它可以采用一锅法合成，减少了有机溶剂的使用和中间体的处理步骤。

在合成过程中，研究团队首先通过金催化反应将两种推拉型二芳基炔烃转化为取代的薁基异氰化物。这些薁基异氰化物随后与不同类型的胺类化合物（包括脂肪族和芳香族）反应，以生成金(I)卡宾配合物。反应的条件被优化，以确保高产率和良好的选择性。例如，通过使用50倍当量的25%水合氨溶液在乙腈中进行反应，研究团队成功地将薁基异氰化物转化为相应的含氮化合物。通过核磁共振（NMR）和红外光谱（IR）分析，研究团队验证了反应的完成程度和产物的结构。

在生成金(I)卡宾配合物后，研究团队进一步评估了这些化合物的抗癌活性。他们选择了一系列具有代表性的癌细胞系，包括顺铂敏感的卵巢癌细胞（A2780）、顺铂耐药的卵巢癌细胞（A2780cis）、三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和胶质母细胞瘤细胞（U87）。这些细胞系涵盖了不同的癌症类型及其对传统治疗的反应差异，使得研究能够全面评估新化合物的活性和选择性。

实验结果表明，只有部分化合物显示出显著的抗癌活性，其活性水平与顺铂相比甚至高出一个数量级。这些活性化合物的结构特征表明，特定的配体修饰对提高抗癌效果至关重要。例如，薁基团连接到卡宾氮原子的4位，并且配体骨架中的氟原子位置以及卡宾氮原子上的乙基或环状基团对活性有显著影响。此外，含有环状结构如吡咯烷或哌啶的化合物显示出更高的活性，而那些在卡宾氮原子上带有氢原子的化合物则基本没有活性。

值得注意的是，研究团队发现，某些含薁基团的金(I)卡宾配合物在特定的耐药性模型中表现出选择性毒性。这些化合物不仅在耐药性较强的癌细胞中具有活性，而且在某些特定的癌细胞系中表现出较高的选择性。这种选择性可能源于配体结构与目标细胞之间更紧密的相互作用，或对特定蛋白和酶的靶向能力。

研究团队还探讨了一锅法合成的可能性，这种方法在合成效率和环境友好性方面具有明显优势。通过将金(I)异氰化物、含薁的异氰化物和胺类化合物在单一反应条件下结合，他们成功地生成了多种金(I)卡宾配合物。这种方法不仅简化了合成流程，还减少了有机溶剂的使用，降低了对环境的影响。

在分析这些配合物的结构和活性时，研究团队采用了多种技术手段，包括紫外-可见光谱（UV-Vis）、循环伏安法（cyclovoltammetry）和X射线单晶衍射分析。这些方法不仅帮助确认了化合物的结构，还揭示了它们在不同反应条件下的行为。通过X射线分析，研究团队确认了金(I)中心的线性配位几何结构，并排除了分子间金-金相互作用的可能。

研究结果表明，金(I)卡宾配合物的抗癌活性与其配体结构密切相关。通过系统地调整配体的化学结构，研究团队能够开发出具有不同生物活性的化合物，从而为抗肿瘤药物的设计提供了新的思路。这些化合物的高活性和选择性表明，它们可能在未来的癌症治疗中发挥重要作用，特别是在对抗耐药性和侵袭性强的肿瘤方面。

此外，研究团队还指出，这些配合物在体外实验中表现出良好的稳定性，能够在细胞培养液中保持完整，这保证了实验结果的可靠性。这种稳定性对于药物开发至关重要，因为它意味着这些化合物在体内可能具有较长的半衰期和较好的生物利用度。

综上所述，这项研究不仅展示了含薁基团的金(I)卡宾配合物的合成方法，还揭示了它们在抗癌活性方面的潜力。通过系统的结构-活性关系分析，研究团队为未来开发更具选择性和更低毒性的抗癌药物提供了重要的结构指导。这些化合物的高活性和独特的结构特性表明，它们可能成为新一代抗肿瘤药物的重要候选者。