综述：纳米颗粒在骨质疏松症治疗中的应用：纳米颗粒用于骨质疏松症治疗的最新进展

《RSC Advances》：Nanoparticles in the treatment of osteoporosis: recent advances in nanoparticles for the treatment of osteoporosis

本文系统综述了纳米颗粒（NPs）在骨质疏松症（OP）治疗中的应用，分析了其物理化学特性、生物相容性及递送机制，总结了有机纳米颗粒（如脂质体、聚合物纳米粒）和无机纳米颗粒（如羟基磷灰石、磁性纳米粒、金纳米粒）的作用机制，包括靶向骨组织、调控骨代谢信号通路（如Wnt/β-catenin、RANKL/RANK/OPG）及改善骨微环境。研究指出NPs在精准治疗中可减少系统性副作用，未来需突破制备标准化和长期安全性验证瓶颈。

　　骨质疏松症（Osteoporosis, OP）是一种影响全身骨骼系统的疾病，其特征包括骨密度降低、骨微结构退化以及骨折风险显著增加。随着人口老龄化趋势的加剧，OP的发病率不断上升，已成为全球公共卫生领域的重要挑战。传统的OP治疗方法主要依赖于钙和维生素D补充，同时结合双膦酸盐或激素替代疗法，但这些方法存在明显的局限性，例如双膦酸盐口服时容易刺激食道黏膜，长期使用激素药物可能增加心血管疾病和癌症的风险。此外，生物制药如地诺单抗（Denosumab，一种RANKL抑制剂）虽然被用于OP治疗，但其长期疗效和安全性仍受到关注。在这样的背景下，纳米技术逐渐成为OP治疗的新方向，其独特的物理化学特性和生物相容性为精准治疗提供了新的可能。

纳米颗粒（NPs）作为药物和离子的载体，不仅能够实现精准靶向和高效递送，还能够克服传统miRNA疗法中的稳定性差和细胞摄取困难等缺陷，为OP等疾病提供了新的治疗策略。近年来，NPs在肿瘤和癌细胞的靶向递送方面已取得初步成功，其通过多种机制实现可控药物释放，包括扩散、降解、膨胀和刺激响应性。这种特性显著提升了NPs的靶向特异性与载药效率，使其成为智能药物递送系统的核心组成部分。此外，NPs的物理化学性质对其在体内的分布、细胞摄取和药代动力学具有决定性影响。通过封装蛋白质，如脂质体、聚合物NPs和金NPs等系统，可以实现药物的可控释放和靶向递送，从而克服蛋白质疗法在生物稳定性差和递送效率低等方面的难题。在骨组织工程中，NPs可以模拟天然骨基质的纳米结构，为骨细胞的生长提供适宜的微环境，同时显著增强骨修复支架的功能，包括细胞粘附、促进成骨分化、刺激血管生成和改善生物相容性。这些研究为NPs在OP干预中的应用奠定了坚实的理论基础，显示出其在推动骨组织工程发展中的关键作用。

纳米材料的尺寸和表面特性在应用中起着至关重要的作用。尽管2011/696/EU指令对纳米材料的尺寸定义有所放宽，但其仍被定义为至少在一个维度上不超过100纳米的物质。在混合颗粒系统中，只要纳米颗粒（≤100纳米）在数量上满足要求，整个系统仍可被归类为纳米材料。NPs因其微小的尺寸而展现出独特的物理和化学性质，与传统的大块材料不同。它们具有较高的比表面积，从而显著增强了与生物系统的反应性。通过表面化学修饰，NPs的溶解性、稳定性和靶向能力可以被调节。这种表面修饰特性在药物递送领域尤为重要，因为NPs的表面特性决定了其在体内的药代动力学和分布特性。此外，NPs的形状和尺寸也会影响其细胞摄取和组织渗透能力，这些因素在很大程度上决定了其治疗效果。近期研究表明，具有优化尺寸和表面特性的NPs可以实现对特定组织（如骨组织）的靶向递送，从而增强治疗效果并减少副作用。目前，对NPs表面工程的精确控制已经成为推动纳米医学发展的重要环节，也将成为未来创新的关键驱动力。

生物相容性和可降解性是NPs的重要特征。这些NPs的生物相容性主要受药物给药系统对全身的反应以及NPs及其代谢产物对各种器官的毒性影响。而其可降解性则取决于NPs本身的特性、在体内的停留时间以及代谢过程。研究人员利用这些特性开发了许多新型药物，以应对传统药物低生物相容性和低可降解性带来的毒副作用。例如，长期使用双膦酸盐可能导致颌骨坏死等不良反应，因为药物在骨中的积累。为了解决这一问题，研究者使用聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）NPs作为药物载体，将双膦酸盐封装其中，从而利用PLGA NPs的优异生物相容性和可降解性，降低其对身体的毒性影响。此外，通过离子掺杂或结构修饰，HA NPs的性能可以进一步优化，使其在骨组织工程等领域得到广泛应用。

在药物载体的多样性方面，纳米药物载体在医学领域的研究和应用正不断扩展。目前，主要的纳米药物载体包括聚合物纳米载体、反应性氧物种（ROS）刺激响应纳米载体、非病毒纳米药物载体以及温敏纳米药物载体等。这些载体具有多种优势，如增强药物靶向性、提高药物稳定性和溶解性，以及减少药物毒性与副作用。它们可以满足不同类型药物的递送需求，并在癌症治疗、动脉粥样硬化干预和脑疾病管理等领域展现出巨大的应用潜力。其广泛的应用前景表明，纳米药物载体在疾病治疗中具有创新性的策略，并在医学领域拥有广阔的发展空间。

在治疗OP方面，有机纳米颗粒（如脂质体、聚合物纳米颗粒和树枝状聚合物）以及无机纳米颗粒（如羟基磷灰石、量子点、磁性纳米颗粒、金纳米颗粒和生物活性玻璃纳米颗粒）都展现出显著的潜力。例如，脂质体能够通过其双层结构封装水溶性、脂溶性和两亲性药物，并且可以通过胆固醇或聚合物的修饰来调节其稳定性和靶向能力。在糖尿病相关的OP治疗中，通过天冬氨酸连接体修饰的脂质体可以实现对骨组织的靶向递送，提高药物的骨结合能力，延迟药物释放并维持药物的稳定性，从而改善骨结构参数和骨密度。此外，热响应性脂质体在局部温度变化下可实现药物的可控释放，从而增强其促进骨形成的能力。在传统中药单体化合物的治疗中，研究者开发了以阿仑膦酸钠功能化的聚乙二醇脂质体，以提高中药成分的骨靶向效率，同时减少全身毒性。实验表明，这种系统在OP小鼠模型中有效抑制了破骨细胞的形成和骨吸收，从而显示出其在OP治疗中的应用潜力。

聚合物纳米颗粒（PNPs）在OP治疗中也展现出巨大的潜力。PNPs主要分为纳米胶囊和纳米球两种类型，其结构设计使得它们在优化药物释放性能、增强骨组织靶向效率和减少全身毒性方面具有显著优势。例如，纳米球系统通过将药物均匀分散在聚合物基质中，构建了完整的药物负载结构。以磁性纳米颗粒为例，其核心结构为含有铁、镍、钴及其金属氧化物的纳米晶体，具有高比表面积和可控磁性，可作为磁共振成像（MRI）对比剂和药物载体。通过磁性靶向递送，这些纳米颗粒能够将生物活性分子精准递送至骨组织，从而增强治疗效果。此外，金纳米颗粒因其优异的生物相容性和低毒性，在生物医学领域展现出广泛的应用前景。例如，金纳米颗粒可以结合小分子药物，如阿仑膦酸钠、姜黄素等，实现对破骨细胞的靶向调控，从而减少骨吸收并促进骨形成。实验表明，金纳米颗粒在促进骨再生和骨折愈合方面表现出良好的效果，同时能够安全地实现OP的基因治疗。

生物活性玻璃纳米颗粒（MBG NPs）因其硅酸盐基质和多孔结构而具有高比表面积，能够释放钙离子和硅离子以促进骨再生。通过离子掺杂或药物负载，这些纳米颗粒可以进一步优化其功能，例如锶掺杂的MBG纳米颗粒可以持续释放离子，调节骨代谢，同时增强支架的机械强度和生物活性。此外，通过表面修饰，MBG纳米颗粒能够实现对特定药物的高效递送，如雌激素（E2）的持续释放，从而抑制破骨细胞的形成和活性。在OP治疗中，这些纳米颗粒不仅能够促进成骨细胞的增殖和分化，还能减少骨吸收相关的标志物（如抗酒石酸酸性磷酸酶）的水平，为OP的治疗提供了新的思路。

硅纳米颗粒（如介孔硅纳米颗粒MSNs）因其优异的化学稳定性和生物相容性而被广泛应用于药物递送、生物成像和生物传感器等领域。MSNs的结构主要分为介孔型和核壳型，其中介孔型由于其高比表面积和多孔结构而具有极强的药物负载能力。通过表面修饰，如引入硫醇基团（–SH）或阳离子聚合物（如PEI），这些纳米颗粒可以有效清除细胞内的过氧化物（ROS），减少细胞损伤，同时增强成骨活性。例如，硫醇修饰的MSNs能够诱导骨形成，无需依赖任何成骨补充剂，通过上调成骨基因标记物（如Runx2、ALP、OCN和骨桥蛋白）的表达实现这一效果。此外，通过金属离子（如钙、镓）的掺杂，MSNs的骨再生功能可以得到进一步优化，不仅增强成骨活性，还能抑制巨噬细胞向破骨细胞的分化，为OP的治疗提供了新的材料选择。

综上所述，有机和无机纳米颗粒在OP治疗中展现出多层次、多靶点的调控能力，通过调节关键细胞、基因和信号通路，实现对破骨细胞生成的抑制、成骨细胞生成的促进以及骨微环境的调控。这些纳米颗粒在提高药物靶向性、控制药物释放、减少全身毒性等方面具有显著优势，为OP的精准治疗提供了创新性的解决方案。然而，尽管纳米技术在OP治疗中展现出广阔的应用前景，其在临床转化过程中仍面临诸多挑战，如批次间的尺寸均匀性、重复性、体内稳定性以及长期储存稳定性等问题。此外，目前大多数创新的纳米递送系统仍处于临床前研究阶段，缺乏长期毒性数据。因此，未来的研究应进一步优化其体内代谢安全性，评估其长期生物效应，并推动其大规模制备技术的发展。同时，应开发具有多机制协同作用的智能纳米系统，如pH或酶响应性药物释放系统，以促进其从实验室研究向临床应用的转化。随着纳米材料表面功能化技术的进步和临床试验的推进，这一领域有望在OP的精准治疗方面实现重大突破。