综述：胸外科精准医疗：食管癌

《Thoracic Surgery Clinics》：Precision Medicine in Thoracic Surgery: Esophageal Cancer

食管癌的亚型、流行病学、治疗策略及精准医学进展。美国以食管腺癌（EAC）为主，多因肥胖和胃食管反流病；全球以食管鳞癌（ESCC）多见，与吸烟饮酒相关。分期依赖超声内镜、CT和PET。EAC首选FLOT化疗，ESCC推荐CROSS新辅助放化疗。手术根据肿瘤位置选择经胸、经腹或微创食管切除术。分子分型揭示TP53、SOX2等基因突变，推动靶向治疗和免疫疗法发展，如HER2靶向药物和PD-1抑制剂。液体活检和液体肿瘤DNA检测为新兴研究方向。

　　近年来，食管癌的治疗领域经历了显著的进展，特别是在分子靶向治疗、免疫疗法以及手术技术的革新方面。尽管食管癌在美国的发病率相对较低，但其死亡率却位居癌症相关死亡的前列，凸显了该病的严重性。同时，全球范围内食管癌的发病率和死亡率依然很高，尤其是在亚洲、非洲和南美洲的一些地区。这些变化促使医学界不断探索更有效的治疗方案，以改善患者的预后和生活质量。

### 食管癌的组织学亚型

食管癌主要分为两种组织学亚型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）。EAC在美国和其他西方国家中已成为最常见的类型，占所有食管癌病例的60%至70%。其发病率的上升与肥胖和慢性胃食管反流病（GERD）密切相关。而ESCC则在全球范围内更为普遍，占美国病例的20%至30%，但在亚洲、非洲和南美洲的某些地区可高达90%。ESCC通常发生在中上段食管，与吸烟、酗酒、食管运动障碍、既往化学灼伤以及某些饮食暴露（如亚硝胺）等因素密切相关。这两种亚型在发病机制、临床表现和治疗策略上存在显著差异，明确这些区别对于制定个体化的治疗方案至关重要。

EAC的形成通常经历一个明确的病理过程，从慢性酸暴露引发的巴雷特食管（一种前癌性病变）开始，逐渐发展为肠化生、异型增生，最终演变为癌症。相比之下，ESCC则更多地由原生鳞状上皮的异型增生和恶性转化引起。由于EAC的早期症状往往不特异，许多患者在确诊时已处于局部晚期，因此治疗方案通常包括新辅助化疗或放化疗，随后进行手术切除。而ESCC由于其对放化疗的较高敏感性，常采用新辅助放化疗作为标准治疗方案，以提高R0切除率和长期生存率。

除了这两种主要亚型，还有一些罕见的组织学类型，如小细胞癌、原发性食管黑色素瘤、腺样囊性癌和食管肉瘤等，它们共同构成了不到5%的食管恶性肿瘤。这些罕见类型通常需要个体化的治疗策略，因为它们在病理特征、生物学行为和对治疗的反应上与其他类型存在较大差异。

### 食管癌的分期

准确的分期是选择合适治疗方案的基础。目前，食管癌的分期主要依据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）系统，结合内镜超声（EUS）、增强CT和正电子发射断层扫描（PET）等影像学手段进行评估。这些技术的综合应用不仅有助于判断肿瘤的局部侵犯程度、区域淋巴结状态以及是否存在远处转移，还为选择是否进行根治性手术或放化疗提供了依据。

在T分期中，Tis表示原位癌，T1代表肿瘤侵犯黏膜下层或肌层，T2涉及肌层，T3则侵犯脂肪组织，T4为侵犯邻近结构。N分期则根据区域淋巴结的受累情况分为N0（无区域淋巴结受累）、N1（1-2个阳性淋巴结）、N2（3-6个阳性淋巴结）和N3（≥7个阳性淋巴结）。M分期分为M0（无远处转移）和M1（有远处转移）。基于这些分期，治疗方案的选择也有所不同。对于局部晚期的EAC，通常采用新辅助化疗（如FLOT方案）或放化疗（如CROSS方案），再进行手术切除；而对于ESCC，新辅助放化疗（CROSS方案）仍是标准治疗。

### 化疗方案的演变

过去，食管癌的治疗主要依赖于手术，但这种单一的治疗方式往往效果不佳，导致较高的局部复发和远处转移率。随着研究的深入，联合治疗策略逐渐成为主流。在EAC的治疗中，MAGIC试验（2006）首次证明了术前化疗（如ECF方案）在胃癌和胃食管交界部腺癌中的显著疗效。FLOT4-AIO试验（2019）进一步展示了FLOT方案在局部晚期EAC中的优势，显著提高了患者的总生存期和病理缓解率。对于ESCC，CROSS试验（2012）确立了以卡铂和紫杉醇为基础的放化疗方案，成为新辅助治疗的首选。

近年来，免疫疗法的引入为食管癌治疗带来了新的希望。例如，CheckMate 577试验（2021）显示，术后残留病灶的患者接受辅助性纳武利尤单抗治疗可显著延长无病生存期，标志着免疫疗法在辅助治疗领域的应用。此外，分子亚型的识别也促进了靶向治疗的发展，如HER2阳性肿瘤可使用曲妥珠单抗及其衍生物（如DS-8201）进行治疗，而PD-L1表达的肿瘤则可考虑使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗。

### 手术方法的选择

食管癌的手术方法选择需综合考虑肿瘤的位置、分期、患者的一般状况以及医院的技术水平。对于位于食管下段且未侵犯纵隔或有较大淋巴结病灶的患者，经胸食管切除术（transthoracic esophagectomy）仍是首选，特别是Ivor Lewis和McKeown术式，它们能够提供更广泛的纵隔淋巴结清扫，从而提高治疗效果。然而，这些手术方式与较高的肺部并发症风险相关，因此在患者肺部状况不佳时需谨慎选择。

相比之下，经腹腔和颈部切口的经食管切除术（transhiatal esophagectomy）适用于某些位于食管下段且未侵犯纵隔的肿瘤，其优势在于减少了肺部并发症的发生率，但其对中上段纵隔的暴露有限。随着微创技术的发展，微创食管切除术（MIE）在专门的医疗中心中逐渐普及，它不仅减少了术后并发症，还缩短了住院时间，并且在肿瘤学效果上与传统开放手术相当。然而，MIE的实施需要较高的技术要求和资源支持，因此在选择时需充分考虑患者和医生的适应性。

### 辅助化疗的适应症

在R0切除后，若未发现残留的淋巴结病灶，观察可能是合适的。然而，对于存在病理残留淋巴结病灶（ypN+）的患者，或因不完全切除（R1或R2）而需要进一步局部控制的患者，辅助化疗通常被视为必要。此外，对于未接受新辅助治疗但术中发现肿瘤分期升级的患者，辅助化疗同样具有重要意义。近年来，纳武利尤单抗在辅助治疗中的应用为这些患者提供了新的治疗选择，进一步推动了治疗方案的个体化。

### 精准医学在食管癌中的应用

精准医学正在深刻地改变食管癌的诊疗模式。通过分子特征的识别，医生能够为患者量身定制治疗方案。TCGA等大规模基因组研究揭示了EAC和ESCC在分子层面的差异，如EAC中TP53、ERBB2（HER2）、KRAS和EGFR等基因的突变，而ESCC中则更常见TP53、SOX2和NOTCH1等基因的异常。这些分子特征不仅有助于风险分层，还为靶向治疗和免疫治疗的选择提供了依据。

在靶向治疗方面，HER2靶向药物（如曲妥珠单抗和DS-8201）已在EAC中得到广泛应用，而免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）则在ESCC中显示出良好的疗效。尽管如此，许多常见的基因改变（如TP53突变、SOX2和CCND1扩增、PIK3CA激活等）仍然缺乏相应的靶向治疗药物，因此这些领域仍有待进一步研究。

在免疫治疗方面，除了PD-L1表达的检测，肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）等生物标志物也逐渐被纳入临床决策。这些标志物的评估有助于识别可能从免疫治疗中获益的患者群体。此外，免疫治疗与其他治疗方式（如化疗、放疗或新型免疫调节剂）的联合应用正在被积极探索，以期增强治疗效果并延长患者的生存期。

### 精准医学的未来发展方向

随着分子检测技术的进步，食管癌的治疗正在向更加个性化和精准的方向发展。除了HER2和PD-L1等已知的靶点，针对EGFR、FGFR2、MET等其他基因改变的靶向药物也在临床试验中显示出潜力。这些药物的开发不仅依赖于小分子抑制剂，还包括抗体-药物偶联物（ADCs），如针对Claudin 18.2和Trop-2的ADCs，它们在晚期或复发性食管癌中的应用正在评估中。

在免疫治疗方面，未来的研究方向包括更精确的生物标志物筛选、不同免疫治疗药物的联合应用，以及探索新的免疫调节机制。例如，纳武利尤单抗与伊匹利单抗（CTLA-4抑制剂）的联合应用已在早期研究中展现出一定的疗效，这为未来的治疗策略提供了新的思路。

此外，液体活检和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测等新兴技术也为食管癌的早期诊断和动态监测提供了新的工具。这些技术不仅有助于识别肿瘤的复发迹象，还可能在治疗过程中指导医生根据患者的分子状态调整治疗策略，从而实现更加精准的个体化治疗。

### 临床护理要点总结

食管癌的治疗仍然面临诸多挑战，其中5年生存率仅为约20%，提示临床试验的参与和早期转诊至专科中心的重要性。由于早期症状不明显，许多患者在确诊时已处于晚期，因此提高诊断的及时性和准确性至关重要。在临床实践中，应保持对高风险患者的低诊断阈值，尤其是那些有胃食管反流病或巴雷特食管病史的患者，及时进行内镜检查有助于早期发现病变。

分期的准确性对于制定治疗方案具有决定性作用，结合内镜超声、增强CT和PET等影像学技术，能够更全面地评估疾病的范围和严重程度。治疗策略的制定应基于肿瘤的分期和分子特征，以实现最佳的治疗效果。对于局部晚期的EAC，术前化疗（如FLOT方案）或放化疗（如CROSS方案）是标准治疗；而ESCC则更倾向于术前放化疗。此外，免疫疗法的引入为患者提供了新的治疗选择，特别是在术后残留病灶的情况下，辅助性免疫治疗（如纳武利尤单抗）显著提高了患者的生存率。

手术方法的选择应根据肿瘤的具体位置、分期以及患者的整体健康状况进行个性化决策。经胸食管切除术适用于中上段食管癌，而经食管切除术则适用于下段食管癌，尤其是那些肺部状况不佳的患者。微创食管切除术（MIE）因其较低的并发症发生率和较快的恢复速度，正在被越来越多的医疗中心采用，但其实施需要高度专业化的技术和设备支持。

在治疗过程中，分子检测（如HER2、PD-L1和MSI状态的评估）对于指导靶向治疗和免疫治疗的选择具有重要意义。随着精准医学的不断发展，未来有望通过更全面的分子分析，为食管癌患者提供更加个体化的治疗方案，从而显著改善预后并提高生活质量。