综述：肺移植中的精准医学

《Thoracic Surgery Clinics》：Precision Medicine in Lung Transplantation

肺移植技术进步及精准分配策略优化了终末期肺病患者生存率，2023年引入的复合分配评分（CAS）系统优先考虑重症患者。术后需通过支气管镜、生物标志物检测及ECMO支持预防排斥反应，并注意捐献者肺器官的冷缺血损伤评估。

　　近年来，肺移植技术取得了显著进展，使得我们能够帮助更多患有终末期肺衰竭的患者。肺移植适用于那些尽管接受最佳的医疗和手术治疗，肺疾病仍持续恶化的患者。2021年国际心肺移植学会（ISHLT）的共识声明建议，对于符合特定标准的慢性终末期肺疾病患者，肺移植应作为治疗选择之一。这些标准包括：在两年内因肺疾病死亡的风险超过50%；以及在五年内，如果肺功能良好，有超过80%的生存概率。

肺疾病的诊断主要分为四类：阻塞性肺疾病、肺血管疾病、感染性肺疾病和限制性肺疾病。每类疾病都有多个具体的诊断类别。目前的趋势表明，间质性肺纤维化是肺移植最常见的适应症之一。对于可能接受肺移植的患者，应在早期将其转介至移植中心，以便进行适当的评估和桥接治疗方案的制定。评估过程需要全面考虑患者的病情严重程度、病情发展轨迹、等待供体器官的时间以及无移植情况下的生存时间，同时也要评估患者是否具备接受移植的条件。

在肺移植的器官分配过程中，近年来的分配系统已更加注重个性化，优先考虑病情最严重的患者。美国的旧有肺分配系统主要基于等待名单的时间，而不考虑医疗紧迫性或患者状态的变化。2005年，肺分配评分（LAS）被引入，作为多变量模型来优化器官分配，以减少等待名单上的死亡率，并为最需要的患者提供器官。LAS的计算基于患者在等待名单上的生存概率和接受移植后的生存概率。尽管LAS系统相比旧系统有明显改善，但由于地理因素，供体器官仍优先分配给在同一供体服务区域内的患者，这导致了一些病情更严重的患者无法及时获得移植。

2017年，美国器官共享网络（UNOS）对肺分配政策进行了调整，取消了供体服务区域作为第一级地理分配层级，改为以供体医院为中心的250海里范围。此外，LAS系统未包括影响供体匹配的参数，如受体体型、异种免疫反应、血型和生物特征等，这导致某些患者群体在等待名单上面临更高的死亡风险。为解决这些问题，美国在2023年将肺器官分配系统过渡到基于复合分配评分（CAS）的连续分配系统。

CAS系统由五个属性组成，每个属性都有不同的权重。这些属性包括等待名单上的生存概率、移植后的生存概率、生物劣势（如血型、HLA抗体和身高）、受体的可及性（如儿科患者和曾接受活体供体的患者）以及分配效率（如旅行效率和位置效率）。每个属性都有一个评分范围，根据评分确定患者获得的分数。总权重为100分，这些分数组合成患者的总CAS评分。患者按CAS评分进行排序，若两名或以上患者得分相同，则按注册日期（从早到晚）进行排序。每次器官提供时，患者都会获得一个新的CAS评分，用于对该次器官提供进行排序。

在确定最适合患者的移植类型时，需考虑感染风险、基础疾病、年龄、既往手术史和体型匹配等因素。肺移植的类型包括单肺移植、双肺移植、叶段移植和心肺联合移植。对于慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病患者，单肺和双肺移植的选择通常由医疗机构决定。而肺动脉高压患者则更倾向于双肺移植。年龄也是决定移植类型的重要因素，一般来说，65岁以上的患者接受单肺移植的预后较好。

近年来，双肺移植的使用量显著增加，且普遍认为其与更好的长期生存率相关。一项系统综述显示，接受双肺移植的患者在健康相关生活质量方面优于接受单肺移植的患者，尤其是在长期随访中差异更为明显。单肺移植的优点包括技术操作更简单、避免胸骨切开术以及手术时间更短，因此可能更适合老年患者。心肺联合移植的适应症近年来有所变化，复杂先天性心脏病伴发的艾森曼格综合征成为最常见的适应症，而以往则多用于终末期肺动脉高压患者。

在桥接肺移植的过程中，部分患者需要通过机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）进行支持。机械通气作为桥接策略存在一定的风险，包括肺通气功能不良、呼吸机相关性肺炎、营养不良以及因长期卧床导致的肌肉萎缩和脱机。静脉-静脉（VV）或静脉-动脉（VA）ECMO配置可用于不同需求的患者。在选择ECMO配置时，应根据患者的具体情况调整策略。例如，使用单双腔VV ECMO导管通过颈内静脉进行导管插入是一种理想的选择，因为它允许患者更容易地进行活动和康复。然而，某些患者可能需要更高的血流速度，这可能需要不同的导管配置。

对于使用ECMO桥接的患者，应在手术过程中继续使用ECMO支持。VV ECMO可以维持或转换为VA ECMO，以满足手术期间对血流动力学支持的需求。决定是否使用ECMO作为手术支持的因素包括中心的经验、受体特征以及手术团队的选择。受体特征如出血风险、既往胸部手术史、右心室功能障碍、肺动脉高压、同时进行的心脏手术、其他器官功能障碍以及肺功能的严重程度，都是选择ECMO支持的重要依据。在手术期间，VA ECMO相比VV ECMO更受青睐，无论受体肺疾病的病因如何。

在肺移植手术中，使用ECMO支持的患者需要设置适当的血流速度，通常为心输出量的40%至50%，以减少肺循环的显著再灌注体积。第一只肺的再灌注压力应保持较低，同时必须维持最低限度的移植物再灌注。这种策略有助于减少再灌注损伤，并提高手术安全性。

术后阶段，免疫抑制治疗是肺移植成功的关键。免疫反应的强度是决定移植物排斥反应和移植成功的重要因素。因此，免疫抑制药物的使用至关重要。诱导治疗用于降低急性排斥反应的发生率，并允许延迟使用钙调神经抑制剂。维持治疗通常包括三种药物：钙调神经抑制剂、抗代谢药物和低剂量糖皮质激素。这种治疗方案需要密切监测，并根据患者的具体需求进行个性化调整。

术后护理的个性化是确保肺移植长期成功的重要方面。常规的临床随访是监测肺移植物功能的必要措施，即使患者无症状。肺功能测试是监测移植物功能的主要手段，其中一秒钟用力呼气量（FEV1）被确定为检测支气管闭塞性综合征（BOS）的最可靠工具。家庭每日肺功能测试已被证明比标准肺功能测试更早发现BOS，并可用于监测治疗反应。

支气管镜检查和活检在肺移植后的监测中起着关键作用。支气管镜主要用于监测移植气道的支气管吻合口情况，清除分泌物和黏液栓，进行支气管肺泡灌洗（BAL）以及获取支气管活检以监测排斥反应。此外，如果患者出现移植物相关的症状、影像学发现或肺功能出现显著下降，支气管镜检查和BAL也是必要的。支气管活检和BAL在诊断确定的慢性肺移植物功能障碍之前，对发现可治疗的原因以及调查不明原因的肺功能下降具有重要作用。然而，传统上肺移植物排斥反应的诊断依赖于支气管活检的组织学检查，但由于组织获取的限制和肺移植物内变化的异质性，这种方法的实用性受到一定影响。

细胞游离DNA（cfDNA）的检测为肺移植后的排斥反应诊断提供了新的可能性。cfDNA是由坏死或凋亡细胞释放到循环中的DNA片段，可以通过血液检测进行量化。移植后，当移植物受损时，来自供体的cfDNA（dd-cfDNA）水平会升高。dd-cfDNA水平在移植初期升高，反映缺血-再灌注导致的器官损伤，随后逐渐下降，达到稳定状态大约在2到4个月之间。研究表明，dd-cfDNA水平在急性排斥反应时会升高，并且这些水平与肺功能下降的严重程度和排斥反应的组织学分级相关。这为无需侵入性检测即可诊断移植物排斥反应提供了新的研究方向。

总体而言，肺移植领域的精准医疗进展是确保受体长期成功的关键因素。通过细致的努力，我们致力于优化器官匹配、手术管理以及术后护理。随着器官保存和免疫抑制技术的不断进步，肺移植的个性化程度有望进一步提升。肺移植领域正迎来一个充满希望和变革的未来。