SARS-CoV-2 mRNA疫苗与混合免疫诱导保护性抗体衰减动力学研究

《npj Viruses》：Estimating the decay of protective antibodies induced by SARS-CoV-2 mRNA vaccination and hybrid immunity

本研究针对SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种后抗体衰减规律不明确的问题，通过纵向血清学分析，量化了健康成人接种两剂BNT162b2疫苗、加强针及混合免疫后的抗野生型刺突蛋白IgG衰减动力学。结果显示，两剂疫苗抗体半衰期（t1/2）为59.8天，加强针延长至99.7天，混合免疫进一步延长至241.8天。基于既往保护阈值模型，混合免疫可使75%保护水平维持283天，为健康成人疫苗接种策略提供了关键免疫学依据。

　　

随着新冠疫苗的广泛接种，科学界逐渐意识到疫苗诱导的免疫保护并非永久。尽管mRNA疫苗在降低重症率和住院风险方面效果显著，但其诱导的抗体水平会随时间推移而下降。尤其在奥密克戎（Omicron）变异株出现后，突破性感染（Post-Vaccination Infection, PVI）频发，使得疫苗保护效力的持久性问题成为公共卫生决策的焦点。然而，既往研究多存在样本量小、采样间隔长、人群年龄结构偏大等局限，难以精准反映年轻健康成人的抗体衰减规律。此外，随着自然感染与疫苗接种叠加形成的“混合免疫”（Hybrid Immunity）模式日益普遍，这种免疫状态能否提供更持久的保护亦需系统评估。

为解答上述问题，美国Uniformed Services University的研究团队在《npj Viruses》发表了题为“Estimating the decay of protective antibodies induced by SARS-CoV-2 mRNA vaccination and hybrid immunity”的论文。研究基于PASS（Prospective Assessment of SARS-CoV-2 Seroconversion）前瞻性队列，对222名健康医护工作者进行长达400天的月度血清采样，通过高精度多重免疫分析技术定量抗野生型SARS-CoV-2刺突蛋白IgG水平，并采用单相衰减模型拟合抗体衰减曲线，首次在严格排除临床及亚临床感染的背景下，对比了纯疫苗免疫与混合免疫的抗体动力学差异。

研究采用的关键技术包括：

1. 1.
   前瞻性纵向队列设计（PASS队列），纳入222名20-69岁健康成人，每月采集血清样本；
2. 2.
   基于Luminex xMAP技术的多重免疫分析法，定量检测抗野生型刺突蛋白IgG，结果以WHO结合抗体单位（BAU/mL）标准化；
3. 3.
   通过PCR、抗原检测及核蛋白血清转化严格区分疫苗免疫组与混合免疫组；
4. 4.
   非线性回归模型拟合抗体衰减曲线，计算半衰期（t_1/2）及保护持续时间。

Study participant’s demographics

队列分析显示，222名参与者中69%为女性，中位年龄41岁，所有人员均完成两剂BNT162b2疫苗接种，其中113人接受加强针（第三剂），26人接受第四剂，3人接受第五剂。通过严格排除感染个体，确保了疫苗单独免疫组数据的纯净性。

A third mRNA vaccine dose improves magnitude and durability of SARS-CoV-2 binding IgG

研究发现，两剂疫苗接种1个月后平均抗体水平为2294 BAU/mL，抗体半衰期仅为59.8天（95% CI: 53.2–67.4）。而加强针（第三剂）接种后抗体峰值显著提升至7199 BAU/mL（p<0.0001），半衰期延长至99.7天（95% CI: 71.0–146.9）。基于既往针对Omicron BA.1/BA.1.1波次的保护阈值（90%、75%、50%保护水平分别对应7200、4300、3500 BAU/mL），两剂疫苗组抗体仅能维持50%保护水平7天，而加强针组可将90%、75%、50%保护水平分别维持28天、99天和129天。

Hybrid immunity improves durability of SARS-CoV-2 binding IgG

混合免疫（至少一剂加强针+感染）模型的抗体衰减半衰期进一步延长至241.8天（95% CI: 137.8–665.3），显著优于纯加强针组的117.1天（p=0.049）。其抗体水平在90%、75%、50%保护阈值的维持时间分别达到103天、283天和356天，提示混合免疫能提供更持久且高水平的保护。

讨论与结论

本研究通过高密度纵向数据证实，混合免疫能显著延缓抗体衰减，其半衰期（约8个月）是纯疫苗免疫的2倍以上。尽管所有模型预测抗体水平在1年内均会降至50%保护阈值以下，但混合免疫可使75%保护水平维持近10个月，为年轻健康成人年度加强针接种频率提供了免疫学依据。研究局限性在于保护阈值基于Omicron BA.1时期数据，且未细分变异株类型或感染次数对抗体的影响。然而，作者指出当前流行株（如KP.3）与疫苗株（JN.1）的抗原差异小于野生型与BA.1的差异，因此模型仍具参考价值。

综上，该研究首次在严格控制的年轻健康人群中量化了疫苗与混合免疫的抗体衰减动力学，揭示了加强针与自然感染的协同增效作用，为COVID-19疫苗策略的精细化调整提供了关键证据。