肾细胞癌术后复发风险因素的动态演变：淋巴血管浸润作为持续性预测指标的意义

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Time-dependent changes in pathological risk factors of recurrence after renal cell carcinoma surgery

本研究针对肾细胞癌(RCC)术后传统静态风险评估模型的局限性，创新性地采用条件生存(CS)分析方法，评估了994例局限性RCC患者术后病理风险因素随时间的变化。研究发现，尽管无复发生存期(RFS)延长，但条件无复发生存率(C-RFS)和条件癌症特异性死亡率(C-CSM)改善有限；尤为重要的是，淋巴血管浸润(LVI)被证实为贯穿整个随访期的持续性独立复发预测因子，而肿瘤分期(pT stage)和WHO/ISUP分级的预后价值则随时间递减。该研究为RCC术后个体化随访策略和辅助治疗决策提供了重要的动态风险评估依据。

　　

在泌尿系统肿瘤中，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）占据着重要地位，手术切除是局限性RCC患者的主要治疗手段。尽管多数患者术后预后良好，但仍有20%至30%的患者面临术后复发的风险，其中晚期复发（术后5年以上）的比例可达10%-20%，这给临床随访和管理带来了巨大挑战。目前，术后病理学发现如肿瘤分期（pT stage）、世界卫生组织/国际泌尿病理学会（WHO/ISUP）分级等已被用于风险评估和辅助治疗决策。然而，传统的风险评估模型多基于静态假设，认为复发风险在时间上是恒定的，这显然无法捕捉到风险因素随时间的动态变化。尤其对于晚期复发，不同研究关于上述病理因素预测价值的结论存在矛盾。因此，迫切需要一种能够反映复发风险随时间演变的动态评估方法，以优化患者的术后管理策略。

条件生存（Conditional Survival, CS）分析为解决这一难题提供了新思路。该方法通过计算在已经无事件生存一定时间后的额外生存概率，能够提供实时的、动态的风险评估。为了深入探究肾细胞癌术后复发风险的动态变化规律，来自日本广岛大学研究生院生物医学科学研究所泌尿外科的Hiroyuki Shikuma等研究人员开展了一项回顾性多中心研究，其研究成果发表在《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》上。

本研究主要采用了以下关键技术方法：首先，研究纳入了来自15个医疗机构的994例在2010年至2019年间接受根治性或部分肾切除术的局限性RCC患者队列数据。核心分析方法为条件生存分析，用于计算条件无复发生存率（C-RFS）和条件癌症特异性死亡率累积发病率（C-CSM）。此外，还运用了多变量Cox比例风险回归模型评估病理因素与复发的关联，并利用核平滑方法绘制风险函数曲线，以直观展示不同因素的风险随时间变化趋势。

3.1. 患者特征

本研究共纳入994例接受肾切除术的局限性RCC患者。中位随访时间为60个月。在此期间，126例（12.7%）患者出现疾病复发，37例（3.7%）患者死于癌症相关原因。

3.2. C-RFS和C-CSM在接受局限性RCC手术患者中的表现

分析显示，尽管患者的RFS时间在累积增加，但其条件无复发生存率（C-RFS）却保持稳定。例如，对于已无复发存活5年的患者，其后续1年C-RFS率为97.3%，仅比基线1年RFS（95.5%）绝对改善了1.8%；5年C-RFS率从基线的87.7%变为89.8%，改善幅度有限（2.1%）。5年C-RFS率在整个观察期内几乎保持不变。对于条件癌症特异性死亡率累积发病率（C-CSM），也观察到了类似的稳定趋势，未见随时间推移而显著改善。

3.3. 延长RFS期对局限性RCC术后患者病理复发风险因素的影响

研究人员进一步分析了不同病理因素分层下的5年C-RFS随时间的变化。结果发现，淋巴血管浸润（Lymphovascular Invasion, LVI）的状态始终能区分患者的复发风险。LVI阳性患者的5年C-RFS率始终显著低于LVI阴性患者（基线：LVI阳性64.3% vs LVI阴性92.5%；5年时：LVI阳性74.1% vs LVI阴性92.3%）。相比之下，肿瘤分期（pT stage）和WHO/ISUP分级在基线时显示的预后差异，随着患者无复发生存时间的延长而逐渐缩小甚至消失。组织学亚型在整个随访期内均未显示出对5年C-RFS的预测差异。

多变量分析结果与上述发现一致。在基线时，pT分期、WHO/ISUP分级和LVI均是复发的显著预测因子。然而，随着时间推移（例如至术后3年），pT分期的风险比（Hazard Ratio, HR）从1.85降至0.96（P值从0.017变为0.92），失去了统计学意义；WHO/ISUP分级的HR也从2.93降至1.83（P值从<0.0001变为0.14）。与之形成鲜明对比的是，LVI的风险比始终保持在高位且具有统计学意义（基线HR 3.03，3年时HR 4.33）。

风险函数曲线直观地展示了这一动态变化。pT分期和WHO/ISUP分级的风险曲线随着时间推移逐渐收敛，表明其影响主要集中在术后早期。而LVI阳性和阴性患者的风险曲线在整个观察期内始终保持分离状态，凸显了LVI作为持续性风险预测因子的稳定性。

本研究通过条件生存分析揭示，肾细胞癌患者术后即使无复发生存时间延长，其后续的复发风险和癌症特异性死亡风险并未出现显著改善。这与许多其他恶性肿瘤（如胰腺癌、膀胱癌）的研究结果不同，后者通常显示随着无事件生存期的延长，后续生存率会提高。研究者认为，这可能与RCC独特的生物学行为有关：早期复发相对少见（1年RFS率超过95%），而晚期复发却持续存在。

研究的核心发现在于，它首次系统地评估了主要病理风险因素预测价值的动态演变。在众多病理因素中，淋巴血管浸润（LVI）脱颖而出，被证明是唯一一个不受术后时间影响、持续预测复发风险的独立因素。相比之下，肿瘤分期（pT stage）和WHO/ISUP分级的预后价值随着术后时间的推移而逐渐减弱。这一发现具有重要的临床意义。

对于临床实践而言，该研究结果提示，对于术后存在LVI的肾细胞癌患者，即使他们已经安然度过了数年，其复发风险依然持续较高，因此可能需要延长甚至加强随访监测。目前美国泌尿外科学会（AUA）指南建议对高危患者进行5年以上的监测，本研究为LVI阳性患者需要长期随访提供了强有力的证据。相反，对于仅因高pT分期或高WHO/ISUP分级而被归为高危、但术后长期无复发的患者，其复发风险可能已降至接近低危患者水平，随访强度或许可以相应调整。此外，该研究结果对辅助治疗决策也有启示。目前，派姆单抗（Pembrolizumab）等免疫检查点抑制剂已被批准用于具有高复发风险（如pT3/4期、高WHO/ISUP分级伴肉瘤样变）的RCC术后辅助治疗。本研究结果表明，LVI作为持续性高风险因素，也可能成为考虑辅助治疗的重要指征。

当然，本研究作为一项回顾性研究，存在一定的局限性，例如病理诊断未进行中心复核，不同医疗机构间手术指征和技术的差异可能产生影响等。未来需要前瞻性研究以及引入循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型生物标志物来进一步优化风险分层。

总而言之，这项研究创新性地应用条件生存分析，动态地描绘了肾细胞癌术后病理风险因素的预后价值随时间变化的图谱。它明确指出淋巴血管浸润（LVI）是贯穿术后早、晚期的一个持续性、强有力的复发预测因子，而传统因素如肿瘤分期和分级的影响则随时间递减。这些发现挑战了静态风险评估模型的局限性，强调了在肾细胞癌术后管理中采纳动态视角的必要性，为制定更个体化、更精准的随访和辅助治疗策略奠定了坚实的基础。