综述：疫苗免疫原性与反应原性关系的叙述性回顾

《Vaccine》：The relationship between the immunogenicity and reactogenicity of vaccines: A narrative review

本综述深入探讨了疫苗反应原性（Reactogenicity）与免疫原性（Immunogenicity）之间的关联，指出两者存在适度但一致的正相关性，尤其在mRNA新冠疫苗中更为显著。文章强调了统一反应原性量化工具、区分真实关联与混杂因素的重要性，为未来疫苗研发、临床试验终点设定及公众沟通策略提供了关键见解。

　　

Abstract

疫苗反应原性与免疫原性之间的关系是疫苗学中一个尚未被充分探索但日益关键的领域。这篇叙述性综述综合了针对不同疫苗平台和病原体的证据。现有数据表明，全身性反应原性与体液免疫原性之间存在适度但一致的正相关，特别是基于mRNA的SARS-CoV-2疫苗。与先天性和适应性细胞免疫的关联研究较少。局部反应预测免疫应答的一致性低于全身反应。反应原性在年轻人、女性和具有特定HLA等位基因的个体中更为明显——这些因素也与更强的免疫应答相关。疫苗系列中的初次免疫或加强针是否引发更强的反应原性和免疫原性，似乎取决于疫苗是否为减毒活疫苗。然而，研究设计、人群、结局测量和统计分析存在显著的异质性。本综述强调需要统一的工具来量化疫苗反应原性，以及需要能解释接种前免疫状态的研究设计，以区分真实关联与混杂因素，更好地阐明疫苗接种后症状与免疫学结局之间的关系。理解先天免疫激活、耐受性和适应性免疫反应之间的机制联系，可为疫苗开发、临床试验终点和公众沟通策略提供信息。

Introduction

对疫苗安全性的担忧影响着公众对疫苗的接受度。"疫苗安全性特征"反映了多种不良事件（AEs），其中一部分被称为反应原性。反应原性指的是一系列模式化的、短暂的、短期炎症性不良事件[1]。疫苗的临床研究会对征集性不良事件进行列表和报告以描述反应原性。虽然非征集性不良事件需经过裁定过程以确定其是否与研究干预相关，但征集性不良事件被假定与疫苗及其接种有关。征集性不良事件通常进一步分为局部或全身性，并遵循监管机构共享的标准化标准进行分级[2]。

疫苗试验中测量的另一个关键结局是免疫原性。疫苗研究几乎总是包括抗体水平作为适应性体液免疫的量化指标。较少报告的免疫标志物包括作为先天免疫激活代理指标的趋化因子和细胞因子，以及作为适应性细胞免疫代表性测量的T细胞计数或功能测定。

自二十世纪中叶以来，越来越多的证据暗示了免疫原性与反应原性之间存在关联。COVID-19大流行的紧迫性和疫苗实施的快速性激起了对这一关联的广泛探究，催化了对这一历史上未被充分探索的主题的研究。其重要性日益凸显：理解免疫原性和反应原性之间的关系（理论上存在因果关系）可以决定我们如何设计新疫苗以及与公众沟通疫苗安全性。

不幸的是，对这一关联的明确研究并不多见，且使用了不同的统计方法和疫苗产品。本文采用半按时间顺序、针对特定病原体的方法，以叙述形式回顾现有证据。我们首先检查针对SARS-CoV-2以外病原体的疫苗，从早期的、主要是减毒活疫苗开始，转向更现代的、主要是灭活和重组疫苗。然后，我们涵盖SARS-CoV-2疫苗，这些疫苗为免疫原性-反应原性关系提供了大部分证据。最后，我们对该领域的范围和方向、未来研究的机会以及潜在的实际应用提供评论。

Section snippets

Orthopoxviruses

早在1959年，一项在兔子身上进行的含有活痘病毒的天花疫苗研究报告了皮肤反应强度与接种后抗体水平之间的相关性。作者警告不要通过增加天花疫苗的毒力来提高其免疫原性，因为担心反应原性会变得无法耐受[3]。类似地，研究人员通过划痕法用痘苗病毒免疫小鼠，发现典型水疱的形成是...

Discussion

在此，我们回顾了针对传染病的疫苗的免疫原性-反应原性关系，这个话题在SARS-CoV-2疫苗出现之前一直被谨慎地探索。尽管研究方法和结果存在异质性，但大部分数据表明体液免疫原性与反应原性之间存在正相关，效应量从小到中等，导致接种后抗体水平有适度提升。

体液免疫和炎症症状...

Conclusions

我们发现大量证据表明，在众多疫苗中，反应原性与免疫原性之间存在关联。最一致的信号出现在对全身性不良事件、抗体滴度的研究中，以及抗原初识个体暴露于减毒活疫苗，或抗原经验个体暴露于非活疫苗（尤其是mRNA疫苗）的情况下。最不一致的信号存在于局部不良事件和细胞免疫...

Authors contribution

所有作者都参与了科学审查，阅读并编辑了草稿，并同意稿件的最终版本。

ICMJE criteria

所有作者均声明符合ICMJE的作者标准。

CRediT authorship contribution statement

Daniel J. Gromer: 写作 – 审阅与编辑, 写作 – 初稿, 验证, 项目管理, 方法论, 调查, 形式分析, 数据管理, 概念化。 Suha Kalash: 写作 – 审阅与编辑, 写作 – 初稿, 可视化, 验证, 调查, 形式分析, 数据管理。 Ralph Tanios: 写作 – 审阅与编辑, 可视化, 形式分析, 数据管理。 Nadine Rouphael: 写作 – 审阅与编辑, 监督, 资源, 项目管理...

Informed consent

本文无需知情同意。

Institutional review board statement

本文无需伦理委员会审查。

Funding

这项工作没有获得外部资助。

Declaration of competing interest

作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在竞争利益：Nadine Rouphael报告与Sanofi的关系包括：董事会成员和资助拨款。Nadine Rouphael报告与Eli Lilly and Company的关系包括：资助拨款。Nadine Rouphael报告与Merck & Co Inc的关系包括：资助拨款。Nadine Rouphael报告与Quidel Corporation的关系...

Acknowledgments

作者感谢埃默里大学图书馆工作人员为最初的MEDLINE检索词提供咨询服务。