通过遗传学、甲基化与代谢组学分析探讨神经胶质瘤患者血清素系统与抑郁假说的关联

《Scientific Reports》：Addressing the serotonin hypothesis of depression through analyses of genetics, methylation and metabolite variations in glioma patients

本研究针对血清素假说在人类脑组织中缺乏直接遗传和表观遗传证据的现状，利用216例神经胶质瘤患者的生物样本库组织，系统分析了MAOA和5HTT基因的遗传变异、DNA甲基化与血清素代谢途径的关联。研究发现男性患者MAOA基因变异与组织血清素水平显著相关，5HTT基因多个CpG位点甲基化水平与5-HIAA呈负相关，且抗抑郁药使用者的组织血清素水平显著降低。该研究为理解血清素代谢的分子调控机制提供了直接的人类脑组织证据，对抑郁症的生物学基础研究和神经肿瘤学领域具有重要启示。

　　

长期以来，血清素系统在情绪障碍中的核心作用已被广泛认可，近年来更被发现与脑肿瘤生物学存在密切联系。然而，由于缺乏对影响人类脑组织血清素途径的遗传和表观遗传变异的直接研究，这一认知正面临挑战。特别是在神经胶质瘤患者中，抗抑郁药使用普遍，但血清素代谢在这些患者中的分子调控机制仍不明确。

发表在《Scientific Reports》的这项研究创新性地利用生物样本库中的神经胶质瘤组织样本，首次在人类脑组织中系统探讨了MAOA（单胺氧化酶A）和5HTT（5-羟色胺转运体）基因的遗传变异、DNA甲基化与血清素代谢物的关联。研究团队分析了232份来自216例成年患者的肿瘤组织样本，结合基因组学、表观基因组学和代谢组学数据，为理解血清素代谢的分子基础提供了新见解。

研究采用多项关键技术方法：利用Illumina OncoArray和Human 660W平台进行基因分型，通过SHAPEIT4和IMPUTE5进行基因型填充；使用Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip芯片检测全基因组DNA甲基化；借助气相色谱-质谱联用(GC-MS)和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术定量血清素途径代谢物（包括色氨酸、血清素、5-HIAA和犬尿氨酸）；并采用GATES方法进行基因水平关联分析。

SNV-代谢物关联

在男性患者中，MAOA基因变异与组织血清素水平显著相关（基因水平p=0.032），发现五个可能贡献此关联的单核苷酸变异(SNV)，包括rs144551722、rs113236742等。相反，5HTT变异与血清素途径代谢物无显著关联，女性中MAOA变异也未显示显著关联。

甲基化-代谢物关联

5HTT基因中多个CpG位点甲基化升高与血清素水平呈正相关，与5-HIAA水平呈负相关。男性MAOA基因中，一个CpG位点(cg14225229)与5-HIAA/血清素比值呈负相关，表明由于MAOA活性降低导致血清素酶降解减少。

抗抑郁药物与血清素途径代谢物的关联

使用抗抑郁药的患者组织血清素水平显著降低(p=0.005)，而色氨酸、犬尿氨酸、5-HIAA或5-HIAA/血清素比值无显著差异。

研究结论表明，MAOA和5HTT基因的遗传和表观遗传变异影响血清素代谢，且这种代谢与抗抑郁药使用存在关联。特别值得注意的是，男性神经胶质瘤患者中MAOA基因变异与组织血清素水平的显著关联，为理解性别特异性血清素调控机制提供了新证据。甲基化分析显示，5HTT基因甲基化升高可能通过影响血清素转运体功能来调节血清素代谢，而MAOA基因特定CpG位点的甲基化与酶活性降低相关。

讨论部分指出，低功能等位基因通常被视为风险基因，却与高血清素水平相关，这一悖论可能通过血清素在脑发育关键期的作用得到解释：发育期的高血清素水平可能使大脑易感于抑郁等状况，而成年期高血清素水平仍具保护效应。神经肿瘤学意义上，MAOA基因SNV rs144551722与男性胶质母细胞瘤风险和低血清素水平的关联，提示血清素代谢可能影响神经胶质瘤发生发展。

该研究的优势在于首次在人类脑组织中直接验证了从基因型、表观遗传到代谢物的血清素调控通路，为抑郁症的血清素假说提供了分子层面支持。虽然研究存在样本量限制和观察性设计的局限性，但为未来探索血清素代谢在抑郁和神经胶质瘤中的双重作用奠定了重要基础。