血清素转运体：细胞毒性T细胞免疫检查点新机制与SSRIs抗肿瘤潜力

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Serotonin transporter: a potential new immune checkpoint for cytotoxic T cells

本期推荐Li等人在《Cell》上的重要发现：为突破肿瘤免疫治疗瓶颈，研究人员聚焦血清素转运体（SERT）在CD8+ T细胞中的新功能。研究表明，SERT作为一种新型免疫检查点，其缺失或被SSRIs（如氟西汀）抑制可显著增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性，并与抗PD-1疗法产生协同效应，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点和联合策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的应用革新了多种癌症的治疗格局，但仍有大量患者对现有疗法无应答或产生耐药性。寻找新的免疫检查点，并开发相应的干预策略，是当前肿瘤免疫学研究的焦点和难点。细胞毒性T细胞（CD8⁺ T细胞）是杀伤肿瘤细胞的主力军，但其功能在肿瘤微环境中常被抑制而进入“衰竭”状态。传统观点认为，5-羟色胺（5-HT，血清素）主要是一种神经递质，然而，近年研究发现，免疫细胞同样具备完整的5-HT合成、分泌和应答系统，提示5-HT信号可能在抗肿瘤免疫中扮演着不为人知的关键角色。Li等人发表于《Cell》的研究，正是基于这一背景，深入探索了血清素转运体（SERT）在调控CD8⁺ T细胞功能中的新作用，并将其定义为一种潜在的新型免疫检查点，相关成果随后由Ahern和Miyares在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上撰文亮点评述。

为开展此项研究，研究人员综合运用了多种关键技术方法。在模型系统上，他们使用了小鼠同系肿瘤模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，并辅以SERT基因敲除（KO）小鼠。在细胞水平，他们进行了过继性T细胞转移实验，将野生型或SERT缺陷的CD8⁺ T细胞过继给免疫系统经辐照清除的受体小鼠，以评估SERT的细胞自主性功能。此外，研究还利用了体外T细胞培养体系，在T细胞受体（TCR）刺激下，分析SERT缺失或SSRIs（如氟西汀、西酞普兰）处理对CD8⁺ T细胞增殖、细胞因子产生及细胞毒性功能的影响。在机制探索方面，研究结合了临床样本队列的RNA测序（RNAseq）数据库分析，以考察SERT表达与患者预后的相关性。

SERT作为CD8⁺ T细胞新型免疫检查点的发现

Li等人发现，与初始CD8⁺ T细胞相比，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中的SERT表达上调，提示肿瘤微环境改变了T细胞的5-HT信号。使用SSRIs（氟西汀和西酞普兰）处理，能增加肿瘤内CD8⁺ T细胞的数量并增强其细胞毒性功能，进而导致小鼠肿瘤缩小和生存期延长。SERT KO小鼠也表现出类似表型，证实SERT是SSRIs的作用靶点。

SERT功能的细胞自主性验证

通过过继转移实验，研究人员将正常或SERT缺陷的CD8⁺ T细胞转移到免疫缺陷小鼠体内，结果发现，缺失SERT的CD8⁺ T细胞表现出更强的抗肿瘤功能（衰竭减少、杀伤力增强）和更好的肿瘤控制效果。体外细胞实验进一步证实，在TCR刺激下，SERT KO的CD8⁺ T细胞相较于野生型细胞，具有更强的增殖能力、细胞因子产生能力和细胞毒性功能。使用SSRI氟西汀处理野生型CD8⁺ T细胞也能获得相似结果，明确了SERT在CD8⁺ T细胞中的细胞自主性抑制作用。

SERT与经典免疫检查点信号的关联

免疫检查点分子如程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的信号通常在T细胞活化后诱导产生。有趣的是，Li等人发现，在高表达PD-1的小鼠CD8⁺ T细胞中，SERT表达也升高，提示检查点信号可能调控SERT表达。此前研究还显示，在树突状细胞（DC）中，CTLA-4信号可抑制SERT表达，从而可能削弱DC激活T细胞的能力。这表明检查点信号在小鼠T细胞和DC中对SERT的表达调控方向相反，但最终都可能抑制T细胞活化。

SSRIs抗肿瘤作用的多重机制

Li等人提出，SSRIs通过抑制T细胞表达的SERT，提高了细胞外5-HT水平，从而增强了通过5-HT受体（5-HTR）的自分泌信号，进而激活CD8⁺ T细胞。实验证据显示，SSRIs处理提高了肿瘤内5-HT水平，且此效应在T细胞耗竭后消失。在5-HT耗竭的培养基中，SSRIs仍能增强5-HTR信号和早期T细胞活化标志物表达，支持了T细胞自分泌信号通路的存在。但研究并未排除其他机制，例如SSRIs通过阻断血小板储存5-HT，降低肿瘤内5-HT水平，进而减少肿瘤细胞PD-L1等检查点分子的表达。此外，西酞普兰等SSRIs还可直接作用于补体成分5a受体1（C5aR1）激活肿瘤相关巨噬细胞，或高剂量下直接诱导肿瘤细胞凋亡。因此，SSRIs的抗肿瘤作用可能同时存在SERT依赖和非依赖的多重机制。

从小鼠模型到人类癌症的转化意义

尽管在小鼠模型中，PD-1与SERT表达水平相关，但对人类癌症RNAseq数据库的分析显示，PD-1和SERT表达于不同的细胞群体。衰竭性人类CD8⁺ T细胞（高表达经典检查点基因）的SERT及其他5-HT信号基因表达极低，而最具细胞毒性的终末分化效应记忆CD45RA再表达CD8⁺ T细胞却高表达SERT。这反映了SERT在人CD8⁺ T细胞中可能存在不同的调控模式，或者高SERT本身作为一种“刹车”机制，最终促使该群细胞走向衰竭。尽管如此，在SSRIs存在下培养人CD8⁺ T细胞，仍能增加5-HT能信号和T细胞效应基因的表达及细胞数量，与小鼠模型结果相似。临床数据分析也表明，肿瘤SERT基因表达与患者生存期呈负相关。更重要的是，Li等人发现SSRIs有潜力增强免疫检查点疗法。在小鼠模型中，SSRIs激活的CD8⁺ T细胞信号通路不同于抗PD-1治疗，并且SSRIs与抗PD-1疗法在杀伤肿瘤方面显示出协同效应，甚至能有效清除对抗PD-1治疗无应答的肿瘤。

综上所述，Li等人的研究揭示了SERT作为CD8⁺ T细胞功能的关键负调控因子，即一种新型免疫检查点。该研究不仅深化了对5-HT信号在免疫系统中复杂作用的理解，更重要的是为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点。研究表明，临床上广泛使用的SSRIs类药物具有重塑肿瘤微环境、增强T细胞功能的潜力，并且可能与现有免疫检查点抑制剂产生协同作用，为克服当前免疫治疗耐药性问题提供了新的思路和联合治疗策略。尽管在SERT调控机制上，小鼠与人类细胞之间存在差异，需要进一步研究以优化治疗策略，但靶向血清素信号通路无疑为未来肿瘤免疫治疗开辟了一个充满希望的新方向。