基于二甲氧基苯并homoadamantane的可溶性环氧水解酶抑制剂：在化疗诱导的神经性疼痛小鼠模型中的体内疗效

《Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry》：Dimethoxybenzohomoadamantane-based soluble epoxide hydrolase inhibitors: in vivo efficacy in a murine model of chemotherapy-induced neuropathic pain

本研究设计并合成了一种新型苯佐环Adamantane结构sEH抑制剂，通过分子动力学和X射线晶体lography揭示了其与酶的结合模式，并证明该化合物在化疗性神经痛（CINP）小鼠模型中具有显著镇痛效果，且具有外周受限特性，可避免中枢副作用。

　　本文主要探讨了一种新型的可逆中枢作用的可溶性环氧酶水解酶（sEH）抑制剂的设计、合成及在化疗诱导的神经病理性疼痛（CINP）治疗中的应用。sEH作为环氧二十烷酸（EETs）的水解酶，其活性与炎症和疼痛相关疾病的治疗潜力已被广泛研究。本文通过分子动力学（MD）模拟和X射线晶体学技术，揭示了该抑制剂与sEH的结合方式，并通过动物实验验证了其对CINP的治疗效果。

在药物开发过程中，研究团队首先从之前合成的苯并三亚甲基环己烷胺（benzohomoadamantane）类化合物中选择了具有较高抑制活性的化合物作为基础，进一步在苯环上引入电子供体和电子受体基团，以优化其对sEH的抑制效果和药物代谢动力学（DMPK）特性。通过合成一系列带有不同取代基的化合物，并利用多种实验方法（如PAMPA-BBB渗透性测试、细胞毒性实验、微粒体稳定性分析等）对其进行了全面评估，最终筛选出具有优异抑制活性和良好DMPK性质的候选化合物。该化合物表现出显著的镇痛效果，并且在体内实验中证实其对CINP具有治疗潜力。

进一步的分子动力学模拟显示，该抑制剂在sEH活性位点中呈现出不同的结合构型，其中苯并三亚甲基环己烷部分倾向于占据RHS（右臂）口袋，而哌啶部分则在LHS（左臂）区域表现出较大的构象灵活性。X射线晶体学分析则揭示了其在sEH结合位点的具体结构特征，表明该化合物能够稳定地结合在酶的活性区域，且其构象多样性有助于理解其与sEH的相互作用机制。

在体内实验中，该化合物被用于治疗由紫杉醇（paclitaxel）诱导的神经病理性疼痛，结果显示其在不同剂量下均能有效逆转痛觉过敏（tactile allodynia），并表现出良好的生物利用度和安全性。此外，通过联合使用CYP450抑制剂MS-PPOH的实验，进一步验证了该化合物的作用机制，即其镇痛效果是通过抑制sEH从而增加EETs水平实现的。这一发现不仅支持了sEH作为疼痛治疗靶点的潜力，还为开发新型的非阿片类镇痛药物提供了重要的理论依据。

实验结果表明，这种新型的sEH抑制剂不仅具有高选择性，而且在结构上展现出良好的稳定性，这使其成为治疗CINP的有希望的候选药物。此外，该化合物在体外实验中表现出非细胞毒性，且在体内实验中没有引起显著的中枢神经副作用，这一特性使其在临床上具有更高的应用价值。

综上所述，该研究不仅为sEH抑制剂的开发提供了新的化学结构和作用机制，还揭示了其在治疗化疗相关疼痛方面的潜在应用价值。通过结合计算化学、结构生物学和药理学实验，该研究为后续的药物开发和临床试验奠定了坚实的基础。