美国女性中邻苯二甲酸盐与自然绝经年龄之间的关联：全国健康与营养检查调查

《Journal of Obstetrics and Gynaecology》：Associations of parabens and age at natural menopause in women in the USA: National Health and Nutrition Examination Survey

本研究基于NHANES 2005-2016数据库，分析四类苯甲酸酯与自然绝经提前的关联。结果显示，乙基苯甲酸（EtP）中、高 tertile组较低 tertile组绝经年龄提前风险分别增加26%和28%（均P<0.05），而丁基、甲基及丙基苯甲酸无显著关联。亚组分析表明，非口服避孕药使用者中，EtP、甲基苯甲酸及丙基苯甲酸高 tertile组绝经风险均升高（P<0.05）。该研究首次系统探讨四类苯甲酸酯与绝经的关联，为后续队列研究提供依据。

　　随着女性进入更年期，卵巢功能逐渐下降，这会带来一系列不良健康后果，如心血管疾病和骨质疏松。更年期提前则会加剧这些风险，因此，识别可改变的风险因素对于维护女性健康具有重要意义。此前已有研究表明，某些化学物质可能与卵巢储备指标的变化及卵巢衰老有关，但它们与自然更年期开始时间之间的关系尚未得到充分探索。本研究旨在分析这四种常见的化学物质——丁基对羟基苯甲酸酯（BuP）、乙基对羟基苯甲酸酯（EtP）、甲基对羟基苯甲酸酯（MeP）和丙基对羟基苯甲酸酯（PrP）与自然更年期开始时间之间的潜在联系。

本研究采用横断面设计，数据来源于2005年至2016年的美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库，共纳入了2668名18岁及以上的女性参与者。在研究过程中，排除了那些缺乏尿液中这四种对羟基苯甲酸酯检测数据、接受过子宫切除术或卵巢切除术以及关键变量缺失的个体。通过这种方式，研究确保了样本的代表性，符合NHANES所采用的复杂、分层、多阶段概率抽样设计。这种设计有助于反映美国整体人口的健康状况，同时保证了研究结果的广泛适用性。

在评估暴露水平时，研究利用了尿液中这四种对羟基苯甲酸酯的浓度。尿液样本被冷冻保存在-20°C的条件下，并送往国家环境健康中心进行分析。分析过程中采用了固相萃取与高效液相色谱-串联质谱（MS/MS）相结合的技术，这种方法能够准确测量尿液中对羟基苯甲酸酯的含量。研究还考虑了尿液中肌酐的浓度，通过肌酐校正的方式，以消除尿液稀释程度对检测结果的影响。肌酐校正对于确保对羟基苯甲酸酯浓度的真实反映至关重要，因为它可以帮助研究人员更准确地比较不同个体之间的暴露水平。

研究的主要结果是自然更年期的开始时间。更年期状态是通过自我报告的方式确定的，参与者被问及是否在过去12个月内至少有一次月经。如果回答是“没有”，则会进一步询问“你没有月经的原因”。当参与者回答“更年期”时，就被视为自然更年期的案例。这种自我报告的方法在之前的研究中被广泛采用，并且在大规模人口研究中表现出良好的可靠性。

研究发现，乙基对羟基苯甲酸酯（EtP）的浓度与自然更年期的开始时间存在显著关联。在调整了年龄、种族、教育水平、收入、吸烟状况、能量摄入、活产次数、高血压和口服避孕药使用等因素后，与EtP最低三份位相比，处于第二三份位和最高三份位的女性更年期开始时间更早，其风险分别增加了26%和28%。然而，丁基对羟基苯甲酸酯（BuP）、甲基对羟基苯甲酸酯（MeP）和丙基对羟基苯甲酸酯（PrP）的浓度与自然更年期的开始时间没有显著关联。这意味着EtP可能是更年期提前的一个潜在风险因素，而其他三种对羟基苯甲酸酯可能并不具有同样的影响。

为了进一步探讨这种关系，研究还进行了亚组分析，考虑了吸烟状况、饮酒习惯和口服避孕药使用等因素。结果显示，在不使用口服避孕药的女性中，EtP、MeP和PrP均与更年期提前有关。然而，在吸烟、经常饮酒或使用口服避孕药的女性中，这些对羟基苯甲酸酯与更年期提前的关联并不显著。这表明，生活方式因素可能在一定程度上掩盖了对羟基苯甲酸酯对更年期的影响，因此在这些亚组中观察到的非显著结果可能与这些因素的存在有关。

此外，研究还探讨了其他可能影响更年期开始时间的变量，包括社会人口学因素、行为因素和临床及生殖因素。这些变量的分析有助于识别更年期提前的潜在原因，并为未来的研究提供方向。例如，研究发现自然更年期女性的能量摄入低于非更年期女性，且年龄显著更大。这些结果可能反映了更年期女性在生活中的不同习惯和生活方式。

研究结果表明，乙基对羟基苯甲酸酯（EtP）的高浓度可能与更年期提前有关，这提示我们关注日常生活中对羟基苯甲酸酯的暴露情况。然而，由于本研究采用的是横断面设计，仅能观察到这些化学物质与更年期之间的相关性，而无法确定其因果关系。因此，未来的研究需要采用前瞻性设计，以更全面地评估这些化学物质对更年期的影响。

本研究的局限性在于，自然更年期的判断依赖于自我报告，这可能引入一定的偏差，从而影响研究结果的准确性。此外，由于NHANES数据库的限制，尿液中对羟基苯甲酸酯的浓度被用作终身暴露的替代指标，而短期样本可能无法完全反映长期的暴露情况。因此，进一步的研究应考虑更长时间跨度的数据收集，并探索这些化学物质对更年期的具体作用机制。

总之，本研究发现乙基对羟基苯甲酸酯（EtP）的高浓度与自然更年期的提前开始有关，尤其是在不使用口服避孕药的女性中。这些发现强调了日常生活中对羟基苯甲酸酯暴露可能对女性健康的影响，同时也指出了未来研究的方向，即通过更深入的机制研究和更长的随访时间来验证这些关联。