在预防产ESBL的肠杆菌科细菌产生耐药性的过程中，我们是否即使使用了头孢洛赞/他唑巴坦的持续输注方案，也仍然存在他唑巴坦剂量不足的问题？

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Keeping the horse with the cart: are we underdosing tazobactam even when using continuous-infusion ceftolozane/tazobactam for effectively preventing resistance development by ESBL-producing Enterobacterales?

ceftolozane/tazobactam连续输注下tazobactam浓度达标率仅61.9%，且与ceftolozane浓度比值（6.3:1）未完全抑制ESBL酶活性，导致对产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科疗效CFR仅29%-54%。研究建议需根据eGFR调整剂量，如肌酐清除率>120 mL/min时剂量应增至6 g/3 g/d，以实现PTA≥90%和CFR≥80%。

　　在临床治疗中，针对耐药性肠杆菌科细菌（如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的菌株）感染，抗生素的选择和剂量调整一直是一个重要课题。近年来，ceftolozane/tazobactam（头孢他啶/他唑巴坦）因其对这类耐药菌株的有效性而被广泛使用。然而，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的剂量方案主要基于间歇性输注和固定的2:1配比，这种方案假设能够提供足够的β-内酰胺酶抑制作用。然而，他唑巴坦的清除率更快且更具个体差异性，这可能导致某些患者的暴露水平低于治疗所需。因此，本研究旨在评估连续输注（CI）是否能改善该药物的药代动力学（PK）目标达成率，并探讨现有剂量是否能同时覆盖这两种成分。

在研究中，共有139名住院成人患者接受了连续输注ceftolozane/tazobactam，并进行了治疗药物监测（TDM）。通过分析这些患者的药物浓度数据，研究者计算了游离稳态浓度（fCss）和观察到的清除率，并将其划分为不同的肾功能组别。同时，通过人群药代动力学建模和蒙特卡洛模拟（MC simulations），评估了每种药物达到治疗目标的概率（PTA）。研究发现，尽管已经根据肾功能调整了连续输注方案，仍有38.1%的患者观察到他唑巴坦的游离稳态浓度低于4 mg/L这一治疗阈值，而ceftolozane的游离稳态浓度则仅有2.5%低于8 mg/L（即4倍的最低抑菌浓度（MIC））。

这些结果表明，当前的固定剂量方案在某些情况下可能无法充分保障他唑巴坦的治疗效果。尤其是在需要高水平β-内酰胺酶抑制的感染中，他唑巴坦的暴露不足可能会显著影响头孢他啶的抗菌活性，从而增加耐药性发展的风险。值得注意的是，他唑巴坦的清除率是头孢他啶的3.5倍左右，这一特性意味着即使在连续输注的情况下，其血药浓度也可能出现较大的波动，特别是在肾功能不全的患者中。因此，针对不同肾功能水平的患者，可能需要调整他唑巴坦的剂量或采用更精确的个体化给药策略。

此外，研究还发现，年龄、体重、身高、体表面积（BSA）等临床变量对预测他唑巴坦的清除率效果有限，而肾功能的估计值（如eGFR和eCLcr）则表现出一定的相关性。然而，肾功能仅能解释23%的个体间清除率差异，这意味着还有许多未被充分理解的因素影响着药物的清除过程。例如，肾小管分泌、非肾途径的药物消除、蛋白质结合的变化以及体液分布的改变等都可能对药物的暴露水平产生重要影响。

本研究进一步探讨了他唑巴坦和头孢他啶在不同肾功能水平下的药效表现。结果显示，即使在连续输注的情况下，现有剂量方案在某些肾功能分组中仍未能达到理想的PTA和累积反应率（CFR）。特别是对于肾功能正常的年轻患者，或者感染部位具有高菌量的严重感染（如机械通气相关性肺炎或血流感染），他唑巴坦的暴露不足可能对治疗效果产生更大的影响。因此，针对这些患者群体，可能需要更高的剂量或更频繁的药物监测，以确保他唑巴坦能够达到足够的抑制浓度。

研究还指出，目前的固定剂量方案在预防耐药性发展方面可能不够充分。他唑巴坦的浓度与头孢他啶的抗菌效果密切相关，尤其是在对抗产ESBL的肠杆菌科细菌时，他唑巴坦的浓度水平直接影响头孢他啶的药效。因此，为了确保治疗效果，需要将他唑巴坦的暴露作为重要的考量因素。在一些研究中，他唑巴坦的浓度不足已被证明会导致头孢他啶的最低抑菌浓度（MIC）增加，从而降低其抗菌活性。

为了应对这一挑战，研究建议采用更精准的剂量调整策略，例如基于个体暴露水平的模型指导剂量调整（model-informed precision dosing）或使用实时治疗药物监测（TDM）来优化给药方案。此外，研究还指出，对于肾功能正常的患者，可能需要更高的剂量以确保他唑巴坦的充分暴露。这可能意味着需要重新审视当前的剂量方案，并考虑在某些情况下使用更高的固定剂量，以达到理想的治疗目标。

本研究还强调了在临床实践中，针对老年患者和肾功能不全患者的特殊需求。由于这些患者往往被排除在注册试验之外，因此在实际治疗中，他们的药代动力学特征可能没有被充分研究。然而，这些患者在临床中却占有重要地位，他们的治疗需求和药物反应可能与年轻、肾功能正常的患者有所不同。因此，针对这类患者，可能需要特别关注药物的暴露水平，并进行更细致的剂量调整。

研究的局限性在于其回顾性设计和单中心的数据来源，这可能影响结果的普遍适用性。此外，研究中使用了估算的肾功能指标（如eGFR），而不是直接的24小时肌酐清除率测量，这可能忽略了某些特殊情况下肾功能的动态变化。因此，未来的研究需要进一步探讨这些变量对药物清除率的影响，并考虑更全面的肾功能评估方法。

综上所述，本研究揭示了当前ceftolozane/tazobactam连续输注方案在某些患者群体中可能存在的药代动力学局限性。他唑巴坦的清除率和暴露水平是影响治疗效果的关键因素，特别是在对抗耐药菌株时。因此，未来的研究应进一步明确他唑巴坦的药效目标，并探索个体化剂量调整策略，以确保治疗的有效性和安全性。这不仅有助于提高治疗成功率，还能有效减少耐药性的发展风险，为临床实践提供更有力的指导。