新型天然低共熔溶剂作为绿色溶剂和催化剂高效合成四氢苯并吡喃的设计与应用

《Heliyon》：Design and application of a novel natural deep eutectic solvent as a green solvent and catalyst for the efficient synthesis of tetrahydrobenzo[b]pyrans

本研究针对传统有机溶剂的环境危害问题，设计了一种由脯氨酸/氯化胆碱/甘油(1:1:6)组成的新型天然低共熔溶剂(NADES)，成功实现了四氢苯并[b]吡喃类化合物的绿色合成。该NADES兼具溶剂和催化剂双重功能，在90°C下10分钟即可获得98%收率，且可循环使用两次以上，为药物分子合成提供了高效环保的新方法。

　　

在当今化学工业领域，有机溶剂的大量使用带来了严峻的环境挑战。这些挥发性溶剂不仅存在安全隐患，其残留毒性更对生态系统造成持续威胁。尽管离子液体(ILs)作为替代方案曾备受关注，但其生物降解性差、合成成本高的缺陷限制了实际应用。正是在这种背景下，深共晶溶剂(DES)特别是天然深共晶溶剂(NADES)应运而生，成为绿色化学研究的新焦点。

四氢苯并[b]吡喃作为重要的药物分子骨架，广泛存在于抗结核、抗肿瘤、抗过敏等活性化合物中。传统合成方法往往依赖有毒溶剂和试剂，与可持续发展理念背道而驰。为此，伊朗菲尔杜西大学马什哈德分校的研究团队创新性地开发了一种由脯氨酸、氯化胆碱和甘油按1:1:6摩尔比构成的NADES体系，成功实现了四氢苯并[b]吡喃的高效绿色合成。这项突破性研究成果近期发表在《Heliyon》期刊上。

研究采用的主要技术方法包括：通过加热搅拌法制备三元NADES体系；以醛、丙二腈和双甲酮的三组分反应为模型反应；利用薄层色谱(TLC)监测反应进程；通过核磁共振谱(¹HNMR和¹³CNMR)和熔点测定对产物进行结构表征；采用加水沉淀法实现产物分离和溶剂回收。

优化反应条件

研究人员以4-氯苯甲醛、丙二腈和双甲酮的模型反应为基础，系统比较了乙醇、水、无溶剂等多种反应体系。结果表明，脯氨酸/氯化胆碱/甘油(1:1:6)组成的NADES在90°C下反应10分钟即可获得98%的最高收率，显著优于传统溶剂体系。该体系同时解决了反应效率和环境相容性的难题。

底物适用性研究

通过对13种不同取代基醛类化合物的系统考察，发现吸电子基团（如氯、硝基）能显著提高反应效率，而给电子基团（如甲氧基）则需较长反应时间。所有产物结构均经光谱数据确认，证明了该方法的普适性。

反应机理探讨

研究提出了NADES催化的四步反应机理：首先，氯化胆碱通过氢键活化醛基；随后脯氨酸促进Knoevenagel缩合形成α,β-不饱和腈中间体；甘油稳定化的迈克尔加成构建碳碳键；最后分子内环化和互变异构完成吡喃环的构建。NADES组分间的协同作用有效降低了各步反应的活化能。

催化剂循环性能

回收实验显示，NADES经简单的水洗-蒸发处理后可重复使用两次而活性不显著下降。这种循环使用特性大幅降低了生产成本和环境负担。

与文献报道的AuNPs@RGO-SH、H₅BW₁₂O₄₀等催化体系相比，该NADES体系在反应时间（10分钟）、收率（98%）和绿色度方面均展现出明显优势。特别是其原料天然可降解、制备简单的特点，为工业化应用奠定了坚实基础。

本研究成功开发了一种新型NADES体系，实现了四氢苯并[b]吡喃类化合物的绿色、高效合成。该技术不仅解决了传统合成方法的环境污染问题，更通过"一锅法"多组分反应策略显著提升了合成效率。其创新性在于首次将脯氨酸/氯化胆碱/甘油组合用于该类反应，并阐明了其双功能催化机制。这项工作为药物合成化学提供了新范式，对推动绿色制药技术的发展具有重要指导意义。