p53 调节组蛋白修饰因子的表达，从而限制干细胞的活性并维持乳腺癌细胞的分化状态及管腔特征

p53与ER协同调控组蛋白修饰酶重塑表观景观，维持乳管细胞特征并增强他莫昔芬敏感性，抑制乳腺癌干细胞特性。突变导致表观调控失衡引发耐药和干细胞特性演化，为表观干预治疗提供新靶点。

　　

重要性

我们发现p53与雌激素受体（Estrogen Receptor）协同作用，通过转录调控乳腺癌中的染色质修饰因子，从而构建一种表观遗传景观：这种景观限制了干细胞的特性，维持了腔细胞（luminal cells）特异性基因的表达，并增强了肿瘤对他莫昔芬（tamoxifen）的敏感性。我们的研究结果强调了p53作为表观基因组守护者的作用，并表明表观遗传干预在乳腺癌治疗中的潜力。

摘要

乳腺癌是50岁以下女性死亡的主要原因。大多数乳腺癌病例表现为雌激素受体α阳性（ER+），通常采用他莫昔芬等激素疗法进行治疗，这些疗法能够抑制雌激素受体的活性。TP53肿瘤抑制基因编码p53蛋白，是乳腺癌中最常发生突变的基因；TP53突变会导致患者对他莫昔芬的反应减弱，预后较差。本研究显示，在乳腺癌细胞中，p53与雌激素受体共同调控一组编码染色质修饰因子的基因的转录。其结果是H3K4me3染色质标记增加，而H3K9me3染色质标记减少。这种“开放”的染色质状态促进了腔细胞特异性基因的表达，增强了肿瘤对他莫昔芬的敏感性。相反，p53对这些染色质修饰因子的调控能力下降则与肿瘤对他莫昔芬产生抗性及癌干细胞特性的出现相关。