长效注射抗精神病药物的临床应用指南：从首次注射到维持治疗的全流程解析

《CNS Spectrums》：Prescribing LAIs: From Completing the First Injection to Going Steady

本文针对精神分裂症患者抗精神病药物治疗依从性差导致复发风险增高的问题，系统综述了长效注射抗精神病药物(LAI)的临床应用策略。研究人员详细探讨了不同LAI制剂的药代动力学特性、起始给药方案和维持剂量调整原则，为临床医生提供了从口服药物转换为LAI治疗的实用指南。该研究证实LAI能显著降低复发和再住院风险，对改善精神分裂症长期预后具有重要临床意义。

　　

在精神分裂症的治疗领域，药物治疗依从性差一直是困扰临床医生的难题。研究表明，即使是部分依从也会显著增加患者的复发风险，而复发带来的后果可能是灾难性的——包括脑组织损伤、再次住院、治疗抵抗、功能残疾甚至自杀等严重后果。在这一背景下，长效注射抗精神病药物(long-acting injectable, LAI)应运而生，为改善治疗依从性提供了有效解决方案。

传统口服抗精神病药物需要患者每日服药，而LAI通过特殊的制剂技术，使药物在体内缓慢释放，注射间隔可从2周延长至26周，为患者提供了更为便利的治疗选择。然而，临床医生在应用LAI时面临着诸多挑战：如何从口服药物平稳过渡到注射制剂？如何确定合适的起始和维持剂量？不同LAI制剂有何特性差异？这些实际问题亟待系统性的指导。

发表在《CNS Spectrums》上的这篇综述由Andrew Cutler等研究者共同完成，他们全面梳理了目前临床上常用的LAI抗精神病药物，包括氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、氟奋乃静癸酸酯(fluphenazine decanoate)、利培酮(risperidone)系列制剂、帕利哌酮棕榈酸酯(paliperidone palmitate)系列制剂、阿立哌唑(aripiprazole)系列制剂以及奥氮平帕莫酸盐(olanzapine pamoate)。研究团队基于大量临床证据，为每种LAI制剂提供了详细的转换策略和维持治疗建议。

研究人员主要采用了文献综述和药代动力学分析的方法，系统评估了各种LAI制剂的临床研究数据、药品说明书信息以及治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)相关指南。特别关注了从口服药物向LAI转换时的剂量等效关系、负荷剂量策略、口服补充治疗方案以及维持剂量的调整原则。

长效注射抗精神病药物降低复发风险

大量证据表明，与口服制剂相比，LAI抗精神病药物能显著降低精神分裂症患者的复发和再住院风险。这种优势主要源于LAI能提供稳定的血药浓度，避免口服药物因依从性问题导致的血药浓度波动。研究显示，使用LAI制剂的患者治疗依从性明显高于使用口服制剂的患者。

转换为LAI：一般原则

在选择LAI剂量时，理解患者当前的药物暴露程度至关重要。最理想的方法是通过检测血浆抗精神病药物浓度来实现。在转换为LAI前，应获取稳态下口服药物的12小时晨间谷浓度。如果血药浓度较低，重复检测有助于区分是依从性问题还是药代动力学因素所致——浓度波动超过30%通常提示依从性差。

对于大多数LAI制剂，从口服药物转换时需要采用负荷剂量策略或提供口服补充治疗。负荷剂量是指能够立即达到稳态等效血药浓度的剂量。如果无法进行负荷给药，则需要口服补充治疗，否则可能导致数周或数月的亚治疗血药浓度。

在维持治疗阶段，定期监测血药浓度同样重要。随着时间推移，血浆药物浓度可能逐渐升高，因此可能需要下调剂量以避免不必要的血药浓度"爬升"(level creep)。对于接受LAI治疗的患者，合适的采血时间点是下次注射当天的早晨，但也可以在注射前72小时内进行。

转换为氟哌啶醇癸酸酯(Haldol Decanoate)

氟哌啶醇的反应阈值通常为2-5 ng/mL，而血药浓度高于18 ng/mL时一般耐受性较差。氟哌啶醇癸酸酯可以采用负荷剂量策略，文献推荐的负荷剂量为口服日剂量的10倍，在前3周每周给药一次。如果采用充分的负荷方案，可以立即停用口服抗精神病药物；但达峰时间范围为3-9天，部分患者在第一周可能仍需口服补充治疗(半量口服剂量)。

负荷给药后4周达到稳态。多次给药后的终末半衰期为21天，因此氟哌啶醇癸酸酯的维持给药间隔为4周。治疗早期的维持剂量为口服日剂量的20倍，应在最后一次负荷注射后2周开始。对于需要较高剂量的患者，由于单次注射体积超过3 mL(300 mg)耐受性差，通常需要将月剂量分拆为每2周注射一次。

在氟哌啶醇癸酸酯治疗的第一年，应每2-3个月检测一次谷浓度。如果出现血药浓度爬升，可能需要下调维持剂量。根据药品说明书，通常的维持剂量为先前日剂量的10-15倍。

转换为氟奋乃静癸酸酯(Prolixin Decanoate)

氟奋乃静的反应阈值为1 ng/mL。血药浓度高于2-3 ng/mL时可能耐受性不佳，4 ng/mL被视为"无效点"(point of futility)。单次给药后达峰时间仅为0.3-1.5天，之后浓度急剧下降。与其他LAI相比，这种早期达峰特性使氟奋乃静癸酸酯在急性情况下可能更具优势，但也增加了前48小时内发生药物诱导帕金森综合征或静坐不能的风险。此外，浓度的急剧下降可能导致复发。不进行负荷给药时，达到稳态的时间超过12周，因此在转换为氟奋乃静癸酸酯时，应采用每周负荷注射启动治疗。

从口服转换为长效氟奋乃静的公式不如其他LAI明确，确定负荷方案的最佳方法是检测血药浓度。研究表明，3次每周50 mg的负荷注射可使血药浓度高于1 ng/mL的反应阈值。首次发作或病情较轻的患者可能需要较低剂量。根据药品说明书，对于大多数患者，起始剂量可使用12.5-25 mg，后续注射和给药间隔基于患者反应调整。

首次维持剂量应在最后一次负荷注射后2周给予。通常的维持剂量为每2周12.5-75 mg，并应基于血药浓度指导。每2周25 mg与1-1.2 ng/mL的谷浓度相关。由于耐受性问题，单次注射不能超过3 mL，因此较高剂量必须每周给药；最大剂量为每周75 mg。

转换为利培酮制剂

目前有三种利培酮LAI制剂，其中两种为肌内注射，一种为皮下注射。利培酮的既定血药浓度反应阈值为15 ng/mL。无效点为112 ng/mL，但现有利培酮LAI剂型均无法达到该水平。这意味着服用高剂量口服利培酮(超过5-6 mg/天)的患者可能不适合LAI制剂，因为需要多次注射。

利培酮微球制剂(Consta和Rykindo)采用肌内注射。活性释放的滞后时间意味着Rykindo需要14-17天、Consta需要21天才能达到最大浓度。多次给药后的终末半衰期为3-6天，因此这些LAI需要每2周给药一次。稳态在4次注射后(6周)达到。

利培酮微球不能负荷给药，因此需要口服补充治疗以维持治疗性血药浓度。Consta需要21天口服重叠治疗，而Rykindo需要7天口服覆盖。血药浓度可估算为口服剂量的约7倍，这可用于预测合适的长效剂量。通常的维持剂量范围为每2周12.5-50 mg，每瓶50 mg为最高可用剂量。因剂量变化(或漏服)导致的血药水平变化在3-4周内不明显；如果需要调整剂量，滴定间隔应不少于4周。如果漏服超过2周，重新开始注射时可能需要口服覆盖。

皮下利培酮(Uzedy)采用共聚物技术，注射后形成储库，24小时内达到治疗血药浓度，因此无需口服覆盖或第二次负荷注射。注射体积小于肌内制剂(通常小于1 mL)，允许使用侵入性较小的注射部位(腹部或上臂而非臀部)。有两个吸收峰：第一个在6-24小时内，由于储库形成过程中活性药物的初始释放；第二个在注射后8-14天，幅度相似且接近稳态水平。Uzedy可每月(50-125 mg)或每两个月(100-250 mg)在腹部或上臂给药。

转换为帕利哌酮棕榈酸酯制剂

帕利哌酮棕榈酸酯有1个月、3个月和6个月制剂。1个月制剂适用于从口服药物转换、从其他LAI转换或未接受积极治疗的患者。3个月制剂仅用于已接受1个月帕利哌酮充分治疗至少4个月的患者。6个月制剂仅用于已接受1个月制剂充分治疗至少4个月或3个月制剂至少一个周期的患者。

对于从口服药物转换或未接受积极治疗的患者，1个月帕利哌酮棕榈酸酯(Invega Sustenna)可采用负荷方案：第1天234 mg，第8天(±2天)156 mg。2024年批准的另一种1个月制剂(Erzofri)采用单次351 mg的起始负荷剂量。两种1个月制剂的起始剂量必须在三角肌注射，因为三角肌吸收比臀部高28%。维持剂量应在第二次负荷注射后4周开始，但给药窗口灵活，可±1周。从其他LAI转换的患者不需要1周起始方案，可在下次预定注射时直接转换为帕利哌酮棕榈酸酯。

1个月帕利哌酮的维持剂量基于口服剂量确定，但理想情况下应检测血药浓度。治疗阈值为20 ng/mL；帕利哌酮的无效点不明确，通常使用利培酮水平作为最佳指导。

3个月帕利哌酮棕榈酸酯(Invega Trinza)仅用于已接受1个月帕利哌酮充分治疗至少4个月的患者。最后两次1个月剂量应 ideally 相同，以便在开始3个月制剂前建立一致的维持剂量。3个月注射替代下一次预定的1个月注射，剂量基于先前的1个月注射剂量。3个月制剂的给药窗口也很灵活，可在3个月期间前后2周内给药。如果需要，可每3个月调整剂量。

如果漏服4-9个月，必须按照1个月制剂的重新起始方案。如果超过9个月，则按照1个月制剂的处方信息重新开始治疗；患者在接受1个月LAI充分治疗至少4个月后，可转换为3个月制剂。

6个月帕利哌酮棕榈酸酯(Invega Hafyera)注射替代下一次预定的1个月或3个月注射，剂量基于先前的产品。从1个月LAI转换时，最后两次1个月剂量应为相同剂量强度。从3个月LAI转换时，6个月注射可在下次预定3个月剂量前后2周内给药。如果需要，可每6个月调整剂量；对调整剂量的反应可能数月内不明显。

服用6个月制剂的患者可在下次预定6个月剂量前2周或后3周内接受注射。如果距上次注射超过6个月3周，必须使用1个月Sustenna重新起始。

转换为阿立哌唑制剂

阿立哌唑有多种LAI制剂，在配方、动力学和起始策略上有所不同。阿立哌唑的反应阈值为110 ng/mL，相当于10 mg/天口服阿立哌唑，无效点为500 ng/mL，这是与100%多巴胺D₂受体占据相关的血药浓度。

阿立哌唑一水合物有1个月(Maintena)和2个月(Asimtufii)制剂。阿立哌唑一水合物溶解性差，导致缓慢持久的溶解和吸收，Maintena约1周达峰，Asimtufii 28天达峰。以前不能负荷给药，需要前14天口服覆盖；但现在可选择2次注射的负荷策略替代口服覆盖。

Maintena的1天起始方案需要两次单独的400 mg注射加单次20 mg口服阿立哌唑。另一种是14天起始方案，需要首次注射400 mg加14天重叠口服抗精神病药。维持给药方案通常为每4周300-400 mg。最大剂量400 mg相当于20 mg口服阿立哌唑，通常对应200 ng/mL左右的血液度。稳态在4次月注射后达到。如果漏服(未达稳态时剂量间隔超过5周，达稳态后超过6周)，必须使用1天或14天起始方案重新开始治疗。

Asimtufii可在接受口服抗精神病药的患者中起始。1天起始需要一次960 mg Asimtufii注射、一次400 mg Maintena注射和单次20 mg口服阿立哌唑。或者，14天起始需要首次注射960 mg Asimtufii和14天口服覆盖。从Maintena转换为Asimtufii时，应在下次预定Maintena注射时给予960 mg Asimtufii注射。

Asimtufii的维持剂量为每2个月720 mg或960 mg。给药窗口灵活，下次注射可在2个月期间前后2周内进行。如果注射间隔超过14周，必须使用1天或14天起始方案重新开始治疗。

阿立哌唑一水合物不能与强细胞色素P450(CYP) 3A4诱导剂合用，在CYP2D6和CYP3A4抑制剂存在时以及CYP2D6弱代谢者中需要调整剂量。

阿立哌唑月桂酰(Aristada和Aristada Initio)是一种前药形式，形成缓慢溶解的晶体。前药从晶体释放后立即被水解裂解，释放活性阿立哌唑，44-50天后达峰，需要4次月注射达到稳态。有两种起始选择：(1)前21天口服覆盖，或(2)使用675 mg单剂量起始注射加30 mg口服阿立哌唑。首次维持注射可与单剂量注射同一天或10天内给予。应避免在同一三角肌或臀肌注射单剂量和维持剂量。

口服阿立哌唑与阿立哌唑月桂酰的剂量等效关系明确。在CYP2D6抑制剂、CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂存在时需要调整剂量。但单剂量注射无法调整剂量，因此已知CYP2D6弱代谢者或服用强CYP3A4抑制剂、强CYP2D6抑制剂或强CYP3A4诱导剂的患者应避免使用此起始方案。

转换为奥氮平帕莫酸盐(Zyprexa Relprevv)

奥氮平的反应阈值通常为20 ng/mL，但可能耐受更高水平；无效点为150 ng/mL。达峰时间为3-4天，达到稳态时间为3个月。前8周应负荷给药，具体剂量基于先前口服剂量确定。维持给药可每2周或每4周一次。

使用奥氮平帕莫酸盐的主要限制是存在风险评估与减灾策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS)计划，由于血管破裂导致注射后谵妄/镇静综合征的罕见风险，需要注射后监测3小时。

总结

LAI能降低精神分裂症患者的复发和再住院风险，应作为潜在治疗选择与患者讨论。多种第一代和第二代抗精神病药有LAI制剂，有些活性成分有多种LAI配方。每种LAI在配方、给药方式、起始方案和维持注射计划方面都有独特特征，药代动力学在这些特征中起着至关重要的作用。

这项研究的重要意义在于为临床医生提供了基于证据的LAI抗精神病药物使用指南，强调了治疗药物监测在个体化治疗中的价值。通过系统梳理不同LAI制剂的特性、转换策略和维持治疗原则，该综述有助于优化精神分裂症的长期管理，改善患者预后。随着更多LAI制剂的研发和应用，这种治疗方式有望在精神分裂症的整体治疗策略中扮演越来越重要的角色。