母体先兆子痫与新生儿房间隔缺损风险的前瞻性人群队列研究：基于系统性超声心动图评估的新证据

本刊推荐：为解决既往注册研究可能存在的检测偏倚问题，研究人员开展了一项前瞻性人群队列研究，探讨母体先兆子痫（PE）与新生儿房间隔缺损（ASD）风险。通过对12,354名新生儿进行系统性超声心动图评估，发现PE暴露使新生儿ASD风险增加19%（aRR 1.19）。该研究通过标准化算法客观评估ASD，为PE与ASD的关联提供了高质量证据。

　　

在先天性心脏病（CHD）的谱系中，房间隔缺损（Atrial Septal Defect, ASD）曾长期被视为一种相对良性的病变。然而，近年来的研究逐渐揭示了其潜在的长期健康风险。与普通人群相比，ASD患者即使是在缺损较小或已经通过手术/介入方式闭合后，其长期死亡率、心律失常、卒中、肺炎以及认知障碍和精神疾病诊断的风险依然显著增高。因此，深入探究ASD的病因和危险因素，对于早期识别和干预具有重要意义。

胎儿循环中，心房水平的血液分流（通过卵圆孔）是生理性的，但出生后这种分流未能正常关闭从而导致ASD的具体机制尚未完全阐明。在众多被探讨的产前风险因素中，母体先兆子痫（Pre-eclampsia, PE）备受关注。大量基于医疗注册登记数据的大规模研究已经证实，母体PE与子代发生多种CHD的风险增加存在关联。然而，一个关键的科学问题随之浮现：这种关联对于ASD这类“轻微”CHD而言，是否真实存在？还是说，它可能是一种“检测偏倚”（Detection Bias）的假象？

检测偏倚的可能性在于，ASD通常无症状，可能直到成年才被诊断。而PE孕妇所生的新生儿，尤其是那些因PE导致早产或出现其他健康问题的婴儿，往往会在出生后接受更密切的医学观察和更频繁的检查，包括心脏超声。这可能导致PE母亲的孩子被诊断出ASD的机会人为地增加了，而那些没有PE暴露的、患有安静型ASD的婴儿则可能被漏诊，从而在注册研究中“夸大”了PE与ASD的关联。为了澄清这一疑问，需要在一个所有参与者无论暴露状态如何、都接受统一、系统化心脏筛查的前瞻性人群队列中进行研究。

为此，来自丹麦的研究团队在《Cardiology in the Young》上发表了他们的研究成果。他们利用独特的“哥本哈根婴儿心脏研究”（Copenhagen Baby Heart Study, CBHS）队列，旨在探讨在一个所有新生儿均在出生后30天内接受标准化经胸超声心动图（Transthoracic Echocardiography）检查的人群中，母体PE与新生儿ASD风险之间的关联是否依然存在。

本研究主要依托于前瞻性、基于人群的哥本哈根婴儿心脏研究（CBHS）队列。研究纳入了12,354名在出生后30天内接受了标准化经胸超声心动图检查的新生儿。暴露因素为母体PE，通过医院产科数据库和丹麦国家患者登记系统中的国际疾病分类第十版（ICD-10）代码确定。研究结局ASD的判定并非依赖临床诊断，而是采用一种在该队列中开发和验证的新型算法，对存储的超声图像进行盲法、系统性分析。该算法根据缺损大小（≥4 mm或<4 mm）、位置（中央/上方或下方）、数量（单发或多发/筛孔状）等超声指标，将房间隔交通分为无交通、卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale, PFO）或ASD。主要统计分析采用对数线性二项回归计算暴露于PE的新生儿患ASD的风险比（Risk Ratio, RR），并调整了婴儿性别、胎龄、出生体重、出生身长、检查时日龄及母亲年龄等多个协变量。还进行了多项敏感性分析以检验结果的稳健性。

研究结果

研究人群特征

最终分析共纳入12,354名新生儿，平均检查日龄为11天。其中，462名（3.7%）新生儿暴露于母体PE。与未暴露的新生儿相比，暴露于PE的新生儿其母亲超重或肥胖的比例更高，且更常为多胎妊娠和早产，因而平均出生体重和身长也较低。

主要分析：PE与ASD风险

在整个研究队列中，ASD的患病率为5.9%（n=732）。在暴露于PE的新生儿中，ASD患病率为7.4%（34/462），而在未暴露的新生儿中为5.9%（698/11,892）。统计分析显示，与未暴露的新生儿相比，暴露于母体PE的新生儿发生ASD的风险增加了19%（调整后风险比[aRR] 1.19， 95%置信区间[CI] 0.83， 1.64）。尽管置信区间较宽（包含了1），提示关联在传统统计学意义上未达到显著水平，但点估计值指示了风险增加的趋势。进一步调整母亲体重指数（BMI）后，结果未发生实质性变化（aRR 1.17， 95% CI 0.81， 1.59）。

亚组与敏感性分析

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  PE严重程度：将PE按严重程度分层后发现，重度PE（包括重度子痫前期、HELLP综合征和子痫）与ASD的关联更强（aRR 1.35， 95% CI 0.81， 2.24），而轻中度PE的aRR为1.20（95% CI 0.78， 1.84）。
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  PFO作为独立结局：当将PFO视为一个独立的结局类别（而非归入“无ASD”组）进行多分类逻辑回归分析时，发现母体PE与子代PFO之间几乎没有关联（aRR 0.91， 95% CI 0.73， 1.14），而PE与ASD的关联依然存在（aRR 1.19， 95% CI 0.95， 1.49）。这提示PE可能与真正的解剖学缺损（ASD）相关，而与生理性关闭延迟（PFO）无关。
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  妊娠期高血压：当将妊娠期高血压单独视为一个暴露组时，其与ASD的关联较弱（aRR 1.10， 95% CI 0.68， 1.77），而PE的aRR为1.26（95% CI 0.90， 1.75）。
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  敏感性分析：排除患有综合征或染色体异常、合并其他主要CHD、双胞胎或母亲患有妊娠期糖尿病的新生儿后，主要结果估计值均未发生实质性改变，证明了研究结果的稳健性。唯一例外是排除母亲患妊娠期糖尿病的婴儿后，PE与ASD关联的风险比估计值略有减弱。

讨论与结论

本研究通过在一个所有新生儿均接受系统性、标准化超声心动图筛查的大型前瞻性队列中进行研究，最大限度地减少了因医疗接触机会不均等而导致的检测偏倚。研究发现，即使在这种力求客观评估的场景下，母体PE与新生儿ASD风险之间仍存在正相关关系（aRR 1.19）。这一发现表明，既往大型注册研究中观察到的PE与ASD的关联，至少部分反映了真实的生物学联系，而非完全由检测偏倚所造成。

研究的优势在于其对暴露（PE）和结局（ASD）均有良好的数据有效性。PE的诊断经过验证，ASD的判定则基于预先设定的、经过验证的超声算法，并由不知晓暴露状态的研究人员进行分析，保证了结果的客观性。此外，该队列包含了从微小到较大的各种ASD，更能代表ASD在普通新生儿人群中的真实谱系，其发现的意义在于，即使是与PE相关的、可能包括那些小而安静型的ASD，也值得关注，因为它们并非完全“良性”，仍与远期并发症风险增加相关。

当然，本研究也存在局限性。由于CBHS队列中早产儿（特别是胎龄<34周的极早产儿）相对较少，而早发性PE常导致早产，因此本研究队列可能未能充分代表早发性PE的暴露情况。有注册研究提示早发性PE与ASD的关联尤为强烈。本研究的发现可能更适用于晚发性PE和足月PE的情况。此外，尽管这是迄今最大的基于系统性超声评估的新生儿队列，但暴露于PE且患有ASD的绝对人数仍较少，导致风险估计值的置信区间较宽。然而，结果的稳健性在不同分析中均得到验证，支持存在关联的证据。

关于PE与CHD（包括ASD）的可能关联机制，目前认为涉及多种共同的病理生理途径，包括胎盘功能异常、血管生成因子（如VEGF、PIGF、TGF-β）失衡、氧化应激、炎症以及遗传易感性等。这些因素可能同时影响胎盘发育和胎儿心脏的形成与成熟。

综上所述，这项基于高质量前瞻性队列的研究为母体PE（尤其是晚发型）与新生儿ASD风险之间的真实关联提供了新的证据。它强调了在评估PE孕妇子代的心脏健康时，即使没有明显症状，也应考虑进行系统性心脏筛查的可能性，这对于早期发现潜在问题、进行长期随访和健康管理具有重要的临床和公共卫生意义。未来的研究需要进一步阐明其背后的生物学机制，并确认针对早发性PE的类似关联。