多水平网络Meta回归在通用似然函数中的应用：个体与汇总数据的整合及生存分析实践

《Journal of the Royal Statistical Society Series A: Statistics in Society》：Multilevel network meta-regression for general likelihoods: synthesis of individual and aggregate data with applications to survival analysis

本刊推荐：为解决网络Meta分析(NMA)中效应修饰变量不平衡导致的偏倚问题，Phillippo等开展了"多水平网络Meta回归(ML-NMR)在通用似然函数中的应用"研究。该研究突破了传统ML-NMR方法对汇总水平似然函数闭合形式的依赖，通过直接积分个体水平似然函数的方法，成功将ML-NMR扩展至生存分析等复杂数据场景。研究表明，新方法在保持精度的同时显著提升了ML-NMR的适用性，为医疗决策提供了更可靠证据基础。

　　

在当今循证医学时代，医疗决策者迫切需要获得不同治疗方案在特定人群中的相对有效性证据。网络Meta分析(NMA)作为整合多中心临床试验证据的重要工具，通过将直接比较和间接比较证据相结合，能够同时对多个干预措施进行综合评价。然而，传统NMA方法建立在"效应修饰变量在研究人群间平衡"的核心假设之上，当存在影响治疗效果的协变量（即效应修饰变量）在不同研究间分布不均时，分析结果可能产生严重偏倚。

个体参与者数据(IPD)Meta回归被视为解决这一问题的"金标准"方法，它通过纳入个体水平协变量数据，能够直接调整效应修饰变量的影响。但现实情况是，IPD往往只能在部分研究中获得，大多数研究仅能提供已发表的汇总数据(AgD)。这种数据获取的不平衡性催生了种群调整方法的发展，其中多水平网络Meta回归(ML-NMR)因其能够同时整合IPD和AgD、避免聚合偏倚、并适用于任意规模的治疗网络而备受关注。

然而，传统ML-NMR方法存在一个关键限制：要求汇总水平似然函数必须具有已知的闭合形式，这阻碍了其在生存分析等复杂场景中的应用。鉴于近期综述显示，英格兰国家健康与护理卓越研究所(NICE)技术评估提交中72%的种群调整分析涉及生存结局，这一限制严重制约了ML-NMR方法在实践中的推广应用。

为解决这一方法论瓶颈，布里斯托大学医学系的David M. Phillippo研究团队在《Journal of the Royal Statistical Society Series A: Statistics in Society》上发表了创新性研究，将ML-NMR框架扩展至任意形式的个体水平似然函数。研究团队通过引入直接积分个体水平似然函数的新方法，成功突破了传统方法对汇总水平似然函数闭合形式的依赖。

研究团队采用的核心技术方法包括：基于似然函数贡献的多水平建模框架、准蒙特卡洛数值积分技术、灵活基线风险建模（使用立方M样条）、贝叶斯层次模型构建以及模型比较准则（留一法交叉验证信息准则LOOIC）。这些方法的协同应用确保了新框架的统计严谨性和计算可行性。

新诊断多发性骨髓瘤实例分析

研究团队以新诊断多发性骨髓瘤维持治疗为例，展示了新方法的实际应用价值。如图1所示，该证据网络包含5项研究，比较来那度胺或沙利度胺与安慰剂作为自体干细胞移植(ASCT)后维持治疗的效果。研究调整了年龄、ISS分期、移植后反应和性别四个临床相关协变量，采用立方M样条灵活建模基线风险函数。结果显示，ML-NMR模型能够很好地拟合观察数据， population-adjusted生存曲线与未调整的Kaplan-Meier曲线具有良好一致性。

模拟研究验证

通过模拟研究，团队进一步验证了新方法的性能。在模拟的间接比较场景中，ML-NMR与全IPD NMA结果高度一致，即使在没有IPD的研究中，估计精度损失也极小（标准误仅增加2%-6%）。与常用的匹配调整间接比较(MAIC)和模拟治疗比较(STC)方法相比，ML-NMR能够产生条件性和边际性两种估计，且适用于任意目标人群。

方法学创新

研究提出的通用ML-NMR框架的核心创新在于：对于个体结局已知但仅掌握汇总协变量信息的情况，直接通过数值积分个体条件似然函数获得个体边际似然函数贡献；对于汇总结局数据，则将个体边际似然贡献相乘形成汇总边际似然贡献。这种方法避免了显式推导汇总水平似然函数形式的复杂性，使方法具有完全的通用性。

灵活基线风险建模

研究团队还提出了基于M样条的创新基线风险建模方法，采用加权随机游走先验分布控制平滑度，通过收缩避免过拟合。这种方法允许分析者选择"足够多"的节点数，让模型基于数据自动收缩到合适的复杂度，大大简化了模型设定过程。

模型验证与假设检验

研究团队系统评估了模型的关键假设，包括比例风险假设和共享效应修饰假设。通过比较分层和非分层基线风险模型，证实了比例风险假设在当前实例中的合理性。同时，由于沙利度胺数据有限，研究采用了共享效应修饰假设，即来那度胺和沙利度胺（同类药物）具有相同的效应修饰交互作用。

目标人群估计

对于决策制定，研究展示了如何在任意目标人群中产生 population-adjusted估计。通过积分个体水平生存函数 over目标人群的联合协变量分布，可获得 population-average边际生存函数，进而衍生出边际风险比、中位生存时间、限制性平均生存时间等一系列决策相关指标。

研究结论表明，将ML-NMR扩展至通用似然函数极大地提升了该方法的应用范围，特别是在生存分析这一常见场景中。新方法不仅解决了传统ML-NMR的关键限制，还通过灵活的基线风险建模和严谨的贝叶斯框架，为医疗决策提供了更可靠、更全面的证据基础。

讨论部分强调，ML-NMR是目前唯一能够同时产生条件性和边际性估计的种群调整方法，这一特性在非坍塌性效应测量（如风险比）场景中尤为重要。与MAIC和STC等现有方法相比，ML-NMR能够处理任意规模的治疗网络，产生适用于任意目标人群的估计，并提供了检验关键假设的框架。

研究的实际意义在于，通过提供的R和Stan代码以及multimma R包，使这些先进方法能够被广大研究者应用。这不仅促进了方法学的传播，也为实际医疗决策问题提供了切实可行的解决方案。

最后，研究指出了未来发展方向，包括将方法扩展至频率主义框架下的似然或偏似然估计（如多水平Cox模型），以及利用已发表的亚组结果和回归估计来减少对共享效应修饰假设的依赖。这些发展将进一步增强ML-NMR方法在实践中的应用价值和可靠性。