利用新生儿干血斑样本对家族性高胆固醇血症进行基因诊断

家族性高胆固醇血症新生儿筛查通过生化检测（低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B）结合基因检测，在59,927例中确诊16例（1/625），验证了二级基因检测的可行性。

　　

要点

问题　　可以通过新生儿筛查识别家族性高胆固醇血症吗？

研究结果　　在这项针对59,927名新生儿的横断面研究中，对10,004份新生儿干血斑（DBS）样本进行了低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的检测，随后对这两项生物标志物水平最高的样本进行了家族性高胆固醇血症的基因检测，最终确认有1/625的新生儿患有家族性高胆固醇血症。

意义　　该研究表明，通过首先进行一级生化检测，再通过后续基因检测，可以实现对家族性高胆固醇血症的新生儿筛查，尽管仍需进一步改进和验证。

摘要

重要性　　对家族性高胆固醇血症（FH）进行新生儿筛查将显著提高这种常见且可能致命但可高度治疗的遗传疾病的诊断率，从而惠及新生儿及其亲属。

目的　　报告对提示FH高风险的新生儿干血斑（DBS）样本进行基因检测的结果，作为开发多层次FH新生儿筛查的第一步。

研究设计、背景和参与者　　本研究为2021年7月至2022年7月的横断面研究，对出生后24至72小时内采集的新生儿干血斑样本进行了总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的检测。主成分分析确定了能够解释最大变异的生物标志物组合。通过计算马氏距离（Mahalanobis distance），将单个变量的标准化z分数概念扩展到多个相关变量；约8%的马氏距离最大的样本被选为基因检测对象。研究对象为威斯康星州的新生儿群体。数据分析时间范围为2022年7月至2024年6月。

检测内容　　对新生儿干血斑样本进行了总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的检测，并对其中一部分样本检测了与FH相关的8个基因的致病性变异。

主要结果和指标　　基于人群的新生儿筛查样本中FH致病性变异的患病率。

结果　　在59,927名新生儿中，共获得10,004份干血斑样本（平均年龄[标准差]为27.8[5.6]小时；其中5,142名为男性[51.4%]）。通过主成分分析发现，低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的组合能够解释最大的变异，因此选出了768份样本进行基因检测。在16份样本中发现了FH的致病性变异，患病率为1/625（即每1000名新生儿中有1例；95%置信区间为0.91-2.60例/1000名）。这些致病性变异分布在所有被选为基因检测的样本中。

结论和相关性　　这项横断面研究表明，使用一级生化检测并配合二级基因检测对新生儿进行FH筛查是可行的，在该研究人群中，每625名新生儿中就有1例被确诊为FH。在应用于新生儿筛查之前，还需要进一步改进和验证。常规的FH新生儿筛查将大幅提高这种常见且可能致命但易于治疗的疾病的诊断率，同时为 cascade screening（级联筛查）提供机会。