综述：微流控技术的进展：从最先进技术到双光子聚合3D打印前景

本综述系统梳理了微流控技术从传统制造方法到前沿双光子聚合（TPP）3D打印的演进，重点探讨了TPP技术在实现微米/纳米级分辨率、复杂三维结构制造方面的独特优势，及其在器官芯片（OoC）、纳米药物合成、高效分离系统等生命科学与健康医学领域的应用潜力，为相关领域的研究与工业创新提供了前瞻性视角。

　　

微流控系统：概述

微流控技术作为一种结合了物理学、化学、生物学、流体动力学、微电子学和材料科学原理的有前景的技术，近年来在众多领域展现出巨大潜力。该技术旨在在尺寸为10至100微米的受限通道内，精确处理和操控小至阿升（10^-18升）尺度的流体体积。其优势包括使用极少的样品和试剂体积、高灵敏度、快速分析、成本效益以及系统的小型化。

微流控的应用领域广泛，主要包括分离系统、器官芯片和纳米颗粒合成。

分离系统

在化学、制药和生物医学领域，微流控分离系统，如微流控色谱和电泳，提供了高通量、高纯度的分离方案。例如，微流控芯片基阵列液相色谱系统能够实现复杂生物分子的多通道分离和检测。而电泳技术则可用于分离DNA、RNA、蛋白质等生物分子，甚至在集成微流控芯片中用于研究细胞间相互作用，如脂肪细胞对胰岛素分泌的影响。

器官芯片

器官芯片是微流控技术的重要应用，它能够更好地模拟人体器官的生理环境、细胞相互作用和组织界面，相比传统的二维或三维体外研究更具优势。例如，肺芯片模型使用柔性多孔膜分隔气液两相，模拟肺泡结构；血脑屏障模型则利用特殊材料（如硅氮化物膜或3D打印水凝胶）研究纳米颗粒的转运和药物递送，为病理生理学研究和新疗法开发提供了先进平台。

纳米颗粒合成

在纳米药物合成领域，微流控技术通过精确控制流体混合，实现了纳米颗粒的高重现性、可控尺寸和低多分散性合成。微流控装置主要分为单相流和多相流系统。单相流系统依靠通道几何形状（如螺旋、锯齿形、嵌入式障碍物）来促进混合；而多相流系统则利用不互溶的流体产生液滴作为隔离的微反应器，例如通过交叉流、共流或流动聚焦等接合方式生成液滴。这些系统在合成聚合物纳米颗粒、纳米凝胶和液晶纳米颗粒等方面表现出色，为靶向药物递送提供了强有力的工具。

传统微流控芯片制造：材料与方法

微流控芯片的制造材料多样，包括无机材料、聚合物和纸基材料等。

硅和玻璃

硅和玻璃是最早用于微流控芯片制造的材料，具有良好的化学兼容性、机械强度和光学透明度（玻璃）。但其制造过程复杂、耗时，且需要洁净室设施。主要制造技术包括表面微加工、埋沟技术和体微加工。

聚合物

聚合物是当前最常用的材料，可分为水凝胶、热固性聚合物和热塑性聚合物。

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  水凝胶：如明胶、透明质酸等，具有生物相容性、通透性，但可能发生溶胀，常用于细胞应用。
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  热固性聚合物：最典型的是聚二甲基硅氧烷，具有弹性、光学透明、生物相容性好，但可能吸收疏水性分子并在有机溶剂中溶胀。制造通常采用光刻和软光刻技术。
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  热塑性聚合物：如聚甲基丙烯酸甲酯、环烯烃共聚物等，具有成本低、生物相容性好、耐有机溶剂等优点，但气体渗透性差。制造方法主要为注塑成型和热压花。

3D打印

3D打印技术为微流控制造提供了新的途径，能够克服传统技术成本高、耗时长、难以实现复杂结构的缺点。常用的3D打印技术包括多喷头打印、熔融沉积建模、立体光刻、数字光处理和双光子聚合。其中，TPP技术以其最高的分辨率和精度脱颖而出，尽管打印速度相对较慢。

双光子聚合

TPP是一种基于近红外飞秒激光的精密增材制造技术，通过双光子吸收效应，将激光能量精确地集中在光敏树脂的焦点体积内，引发聚合反应，从而实现低于衍射极限的纳米级分辨率打印。

基本原理与候选材料

TPP使用的光敏树脂主要由单体/低聚物/聚合物和光引发剂组成。根据聚合机制，主要分为自由基聚合和阳离子聚合。

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  丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯/丙烯酰胺：是最常用的材料，具有高反应活性和可调机械性能，适用于微流体器件、医疗设备支架等。
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  天然聚合物：如甲基丙烯酰化明胶、透明质酸等，功能化后形成水凝胶，生物相容性好，常用于组织工程和血管化微通道。
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  杂化材料：如有机改性陶瓷，结合了有机和无机组分的优点，具有可调的光学、化学和机械性能。
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  环氧化物：如SU-8光刻胶，需要阳离子引发剂和后烘烤处理，具有高机械强度和透明度。

光引发剂是TPP过程的关键，其吸收截面、溶解度和荧光量子产率直接影响聚合效率。常用的PI包括BAPO、LAP、TPO等。

关键物理化学参数

除了化学组成，树脂的折射率、吸收系数和粘度等物理性质，以及激光参数（波长、功率、扫描速度）和打印环境（温度、湿度）都对打印结构的精度和保真度有重要影响。

TPP制造中的挑战

TPP技术面临的主要挑战包括：

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  技术挑战：如折射率不匹配导致的深通道打印失真、高深宽比微结构的保存困难（如坍塌）、树脂粘度对未反应材料清除和结构完整性的影响。
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  可扩展性与优化挑战：TPP打印速度相对较慢，限制了其在大规模生产中的应用。解决方案包括开发高效光引发剂、打印过程并行化、与其他打印技术结合（混合打印）以及利用机器学习和物理信息设计优化打印参数。

TPP 3D打印的微流控构型

TPP技术已在微流控的多个领域展现出应用潜力。

色谱应用

TPP可用于打印具有微柱的色谱柱或3D多孔过滤器，用于分离或过滤应用。例如，打印的微柱阵列可用于色谱分离，而3D多孔过滤器可集成到芯片中，实现微米/纳米颗粒的连续分离。

器官芯片应用

TPP能够制造用于细胞培养、组织工程和疾病建模的复杂微环境。例如，打印具有微纹理的血管通道模拟血管网络；制造多材料平台研究细胞机械特性；或构建神经细胞培养芯片引导轴突生长。完全由TPP打印的灌注式微流体设备也已成功用于细胞培养和回收。

化学与纳米颗粒合成应用

TPP可用于制造微混合器、液滴发生器等功能单元，用于纳米颗粒合成和化学反应。例如，打印的蛇形层流混合器可用于脂质纳米颗粒的合成；打印的磁性微搅拌器可集成到微流控系统中进行远程控制。此外，TPP还能将纳米颗粒（如银、金刚石、磁性纳米颗粒）嵌入打印结构中，赋予器件特殊功能（如亲疏水性调控、磁响应性）。

微流控与TPP中的先进计算方法与机器学习

机器学习和人工智能技术正被用于优化TPP打印参数（如预测结构刚度、几何精度）和微流控器件设计（如通过计算流体动力学模拟优化流动特性），从而加速开发过程、降低实验成本并提高可重复性。

结论

微流控器件是实现各种化学、生物和物理过程自动化和加速的关键工具。TPP 3D打印技术以其无与伦比的精度和分辨率，为制造具有复杂微纳结构的高性能微流控器件开辟了新途径。尽管在打印速度和规模化生产方面仍面临挑战，但通过材料创新、工艺优化以及与计算方法的结合，TPP在推动微流控技术向前发展，特别是在器官芯片、精准药物递送和高效分离系统等高端应用领域，具有巨大潜力。未来，开发具有刺激响应性的新型光刻胶材料，将进一步拓展智能微流控系统的应用前景。