饮食盐与蛋白质摄入对胱氨酸尿症患者尿胱氨酸排泄的影响：一项回顾性队列研究

《Clinical Kidney Journal》：Dietary Salt and Protein Intake and Urinary Cystine Excretion in Patients with Cystinuria

本研究针对胱氨酸尿症患者饮食管理中盐和蛋白质限制效果证据有限的问题，开展了回顾性队列研究。通过分析41例患者纵向尿液数据，发现蛋白质摄入（以尿尿素为替代指标）每增加10克/天，尿胱氨酸排泄增加164 μmol/24h (p=0.003)，而盐摄入（以尿钠为指标）影响不显著。结果表明蛋白质调控对降低胱氨酸排泄作用有限，强调了液体摄入和尿液碱化的核心地位。

　　

胱氨酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于肾脏对胱氨酸及二碱基氨基酸的重吸收障碍，导致患者尿液中胱氨酸过度排泄，从而引发反复的肾结石形成。这种疾病的全球患病率约为1/7000新生儿。正常个体每日尿胱氨酸排泄量低于200 μmol，而胱氨酸在尿液中溶解度上限约为1000 μmol/L（当pH≥7.0时），因此健康人不会形成胱氨酸结石。然而，携带双等位基因致病突变（基因型“AA”和“BB”）的胱氨酸尿症患者，其尿胱氨酸排泄量通常超过1600 μmol/24h，甚至可达2500至6000 μmol/24h以上，这使得他们面临极高的结石复发风险。

目前，胱氨酸尿症的临床管理策略主要围绕降低尿液中胱氨酸浓度和提高其溶解度展开。常规建议包括每日摄入超过3升的液体，通过补充碱性药物（如枸橼酸钾）将尿液pH值提升至7.5-8.0，以及在必要时使用硫醇类药物（如硫普罗宁或青霉胺）。在饮食干预方面，限制动物蛋白摄入被认为可能有益，因为蛋白质是胱氨酸及其代谢前体蛋氨酸的主要膳食来源，减少摄入理论上既能降低胱氨酸排泄，又能减轻含硫氨基酸代谢对尿液的酸化作用。同样，将钠摄入限制在100 mEq/天以下也被一些指南推荐，认为可能有助于减少胱氨酸排泄。

然而，支持这些饮食建议的高质量证据却相当有限。此前的研究多为横断面设计或样本量小，且未能在一个患者群体中进行长期的纵向观察，以明确盐和蛋白质摄入的个体内变化如何影响胱氨酸排泄。这种证据的缺失使得临床医生在提供具体饮食建议时缺乏足够的信心。为了解决这一知识空白，来自意大利的研究团队进行了一项回顾性队列研究，旨在探讨胱氨酸尿症患者个体内饮食盐和蛋白质摄入的变化是否与尿胱氨酸排泄量的随时间变化相关。该研究结果发表在《Clinical Kidney Journal》上。

研究人员为开展本研究，主要应用了几个关键技术方法：首先，他们从一家三级肾病中心的结石门诊回顾性纳入了41名在2004年至2023年间患有复发性胱氨酸结石的成年患者队列。关键数据来源于每位患者在6-12个月间隔内连续五次收集的24小时尿液样本。其次，在实验室分析方面，采用离子选择性电极法测定尿钠，常规方法测定尿尿素，酶法测定尿肌酐，并使用反相液相色谱-荧光检测法（LC-FD）来定量尿胱氨酸浓度。第三，在统计分析上，研究利用混合效应线性回归模型来评估尿钠和尿尿素（分别作为盐和蛋白质摄入的替代指标）与尿胱氨酸排泄之间的个体内关联，并对年龄、性别和访视时间进行了调整。

研究结果

患者特征与尿液胱氨酸变异性

本研究共纳入41名患者，其中男性27人（65.9%），观察期开始时的平均（标准差）年龄为49（16）岁。所有患者均服用枸橼酸钾作为尿液碱化剂，日剂量2-6克不等。33名患者服用硫普罗宁（日剂量1000-2000毫克），2名患者服用青霉胺（日剂量900-1500毫克）。在总共2169患者-月（平均[SD] 53[10]患者-月）的观察期内，尿胱氨酸排泄表现出显著的个体内变异性，其组内相关系数（ICC）为0.457。这意味着胱氨酸排泄的总变异中，有54.3%可由个体内部的因素解释。

盐摄入与尿胱氨酸排泄的关联

调整了年龄、性别和访视时间后，个体内尿钠的变化与尿胱氨酸排泄的变化无显著统计学关联。分析显示，尿钠每增加17 mmol/24h（约相当于每日盐摄入增加1克），尿胱氨酸排泄仅增加46 μmol/24h（95%置信区间CI: -5 至 97；p值=0.081）。这一关联未达到统计学显著性水平。

蛋白质摄入与尿胱氨酸排泄的关联

与盐摄入的影响相反，个体内尿尿素的变化与尿胱氨酸排泄呈直接正相关。尿尿素每增加3.5 g/24h（约相当于每日蛋白质摄入增加10克），尿胱氨酸排泄增加164 μmol/24h（95% CI: 57 至 271；p值=0.003）。这一关联具有统计学显著性。

模型拟合与交互作用

研究人员发现，在模型中仅包含随机截距与同时包含随机截距和时间斜率的模型之间，拟合优度无显著差异，因此最终采用随机截距模型进行分析。此外，未发现尿钠与尿尿素对尿胱氨酸排泄存在显著的交互作用（交互作用p值=0.76）。样条分析也排除了非线性关联的可能性（线性模型与样条模型比较p值=0.10）。在方差分解中，在仅包含协变量（年龄、性别、访视）的模型基础上，进一步加入尿钠和尿尿素变量，额外解释了总方差的6.3%和个体内方差的17.1%。

讨论与结论

本研究的主要发现是，在胱氨酸尿症患者中，膳食蛋白质摄入对尿胱氨酸排泄具有中等程度的影响，而盐摄入的影响则微乎其微且不显著。这一关于蛋白质的发现与早期Rodman等人的研究结果惊人地相似，后者报道每增加10克/天蛋白质摄入，胱氨酸排泄增加144 μmol/24h。在本研究中，相应的增加量为164 μmol/24h，约占研究人群平均胱氨酸排泄量的5%。然而，从临床角度看，当尿液pH值≥7.0时，胱氨酸的溶解度阈值约为1000 μmol/L。这意味着，胱氨酸排泄增加约170 μmol所产生的不利影响，可以通过将尿量增加不到200毫升来轻易抵消。因此，尽管具有统计学意义，但蛋白质摄入调控的实际临床价值属于低至中度。

关于盐摄入，本研究在比以往研究更大的患者队列中进行分析，未能证实盐摄入与胱氨酸排泄之间存在具有临床意义的显著关联。这一发现与在健康人群中进行的观察结果一致，同时也挑战了既往一些小型研究得出的结论。研究人员推测，先前研究中观察到的盐与胱氨酸的关联，可能是由于蛋白质摄入（通常与盐摄入直接相关）的混杂效应所致。从生理机制上讲，肾小管对胱氨酸的转运独立于钠转运过程，这也使得盐摄入直接影响胱氨酸排泄缺乏合理的解释。当然，适度控盐对于预防高血压和慢性肾病等胱氨酸尿症患者常见并发症仍然重要，但其主要益处并非直接通过降低胱氨酸排泄来实现。

综上所述，这项长期纵向研究结果表明，在胱氨酸尿症的保守治疗中，与强调大量饮水和尿液碱化相比，严格的膳食蛋白质和盐限制可能处于相对次要的地位。研究强调了液体摄入和碱化疗法是管理策略的基石。该研究的一个显著优势在于其对罕见病的大样本量、长期系统性的尿液生化监测以及先进的统计方法，能够有效区分个体内和个体间效应，并控制硫醇类药物给药的混杂因素。当然，作为一项观察性研究，它也存在局限性，例如缺乏直接的膳食记录。未来需要大型前瞻性研究来评估特定饮食模式（如固定动物蛋白、素食或低盐饮食）对胱氨酸排泄和结石复发风险的长期影响，以期为患者提供更精准、个体化的饮食建议。总之，该研究为修订胱氨酸尿症的饮食管理指南提供了重要的循证依据，帮助临床医生和患者将干预重点放在最有效的措施上。