综述：微生物群在缺血性脑卒中中的双向调控机制及靶向治疗策略

《Behavioural Brain Research》：Bidirectional Regulatory Mechanisms and Targeted Therapeutic Strategies of the Microbiota in Ischemic stroke

本综述系统阐述肠道、口腔等部位微生物群与缺血性脑卒中（IS）的双向调控机制，重点解析微生物代谢产物（SCFAs、TMAO、胆汁酸）通过肠-脑轴（GBA）调控神经炎症与免疫稳态的新途径，为IS的精准防治提供创新视角。

　　

微生物群与缺血性脑卒中的双向对话

缺血性脑卒中（IS）作为全球致残和致死的主要病因之一，其治疗时间窗窄、预后差的临床困境亟待突破。近年来，微生物群作为"人体虚拟器官"的重要角色逐渐凸显，其通过代谢产物、免疫调控和神经内分泌途径与IS形成复杂双向调控网络，为疾病防治开辟了新维度。

肠道微生物群：肠-脑轴的核心调控者

肠道微生物群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺氧化物（TMAO）和胆汁酸等关键代谢物，构建起与大脑的化学对话桥梁。临床研究发现IS患者存在显著的菌群失调：产SCFAs的厌氧菌和拟杆菌门丰度下降，而机会致病菌（如副拟杆菌、振荡螺旋菌）异常增殖。这种失衡与脑卒中后神经内分泌应激密切相关——IS诱导的儿茶酚胺水平升高会破坏肠道厌氧微环境，进一步抑制有益菌增殖形成恶性循环。

动物模型证实脑损伤可主动诱导肠道菌群紊乱：短暂大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型中，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值失衡，且衰老个体更易出现F/B比值升高的促炎性菌群特征。值得注意的是，脑卒中后肠上皮屏障（IEB）损伤呈现时间依赖性恶化，表现为紧密连接蛋白减少、杯状细胞黏液分泌不足，最终导致微生物易位至肠外器官。肠神经系统（ENS）在缺血类型选择中发挥特异性调控作用，仅永久性局灶性脑缺血（pMCAO）模型会出现肌间神经元的丢失，进而通过调节Treg/Th17平衡影响肠道免疫微环境。

代谢产物的双刃剑效应

SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）作为肠道菌群分解膳食纤维的产物，可通过组蛋白去乙酰化酶抑制和G蛋白偶联受体（GPCRs）激活发挥抗炎作用。外源性补充SCFAs不仅能重塑菌群结构，还可促进小胶质细胞功能成熟。相反，TMAO通过增强血小板活化和血栓形成加剧动脉粥样硬化进程，其血浆水平与脑卒中严重程度呈正相关。胆汁酸代谢则揭示出更复杂的调控网络：肥胖相关的"促炎型"菌群通过调节胆汁酸7α-脱羟酶活性，改变胆汁酸谱构成，进而激活神经炎症通路。传统中药复方黄芪-红花可通过重塑菌群激活胆汁酸受体，增加抗炎因子IL-10和Treg细胞，展现潜在治疗价值。

免疫细胞的跨界调控

肠道菌群通过调控γδ T细胞、树突状细胞（DCs）等免疫群体参与IS病理进程。脑卒中后肠道来源的γδ T细胞可迁移至脑内，与星形胶质细胞协同释放IL-17、TNF-α等促炎因子，招募中性粒细胞浸润缺血灶。DCs作为免疫枢纽，在急性期通过促进Treg细胞分泌IL-10同时抑制促炎细胞分化，重塑神经微环境。小胶质细胞的功能成熟同样受菌群调控，无菌小鼠模型中SCFAs的补充可逆转小胶质细胞发育阻滞，证实菌群-免疫-脑轴的存在。

口腔与鼻腔菌群的远程影响

口腔作为人体第二大微生物库，其菌群失调可通过三种途径影响IS：牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）直接侵入循环系统形成菌血症；细菌成分（如脂多糖LPS）激活全身炎症反应；代谢产物破坏血脑屏障（BBB）完整性。鼻腔菌群则通过嗅神经通路和免疫细胞迁移实现与大脑的互动，其中机会致病菌（如肺炎链球菌）的定植可加重神经炎症损伤。

靶向治疗新策略

基于菌群调控的治疗策略呈现多元化发展：益生菌/元制剂可增加SCFAs产量；噬菌体疗法精准清除致病菌；工程菌群实现局部递送治疗分子；粪便菌群移植（FMT）重建微生态平衡。值得注意的是，地理环境通过气候、生态等因素影响菌群基线组成，如高海拔地区人群产SCFAs菌群丰度较低，提示个性化治疗需考虑环境因素。

挑战与展望

当前研究仍面临技术瓶颈：缺乏实时体内菌群监测手段，动物模型与人类菌群存在差异，临床转化需解决个体化调控难题。未来需结合多组学技术解析关键机制，开发精准干预方案，让微生物群调控成为改善脑卒中预后的新突破口。