共价金属有机框架光催化合成含三氟甲基β-氨基醇：绿色药物合成新策略

《National Science Review》：Photocatalytic synthesis of CF3-containing β-amino alcohols via covalent metal-organic frameworks

本研究针对含CF3的β-氨基醇合成过程中贵金属催化剂依赖、反应条件苛刻等难题，开发了基于JNM-36/JNM-37共价金属有机框架(CMOFs)的非贵金属多相光催化体系。该体系实现了烯丙胺的一步三氟甲基化/氧化双功能化，在连续流反应中将合成时间从12小时缩短至50分钟，克级产量达6.2克，且可在自然光照下高效进行。这项工作为绿色药物合成提供了新型催化剂设计范式。

　　

在药物化学领域，β-氨基醇作为重要药效团广泛存在于肾上腺素、沙美特罗等畅销药物中。然而，传统合成方法往往依赖贵金属催化剂（如钯、铱等），存在成本高昂、反应步骤繁琐、条件苛刻等问题。尤其当引入三氟甲基(CF₃)以增强药物代谢稳定性和脂溶性时，现有技术更显局限。如何开发非贵金属、高效且可重复使用的多相光催化剂，实现含CF₃的β-氨基醇的一步合成，成为亟待突破的科学难题。

针对这一挑战，暨南大学宁国宏/李丹团队在《National Science Review》发表研究，通过席夫碱缩合反应构建了两种新型光活性共价金属有机框架(CMOFs)——JNM-36和JNM-37。这些材料巧妙融合了金属有机框架(MOFs)的活性位点与共价有机框架(COFs)的稳定性优势。研究发现，JNM-37在可见光照射下可同步催化烯丙胺的三氟甲基化与氧化反应，直接生成含CF₃的β-氨基醇，收率最高达90%。更引人注目的是，该反应在连续流反应器中可将合成时间从12小时大幅缩短至50分钟，并实现6.2克级产量，为工业化应用奠定基础。

研究团队主要采用以下关键技术：通过粉末X射线衍射(PXRD)结合结构模拟确定晶体构型，利用固态¹³C CP/MAS NMR和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)验证化学结构，采用莫特-肖特基实验测定能带结构，并通过电子顺磁共振(EPR)和同位素标记实验揭示反应机理。

合成与表征

JNM-36和JNM-37分别以蒽和二氢吩嗪为连接单元，与铜簇(Cu-CTC)通过动态共价键组装而成。PXRD分析显示二者均采用ABC堆积模式，BET比表面积分别为149.6 m²/g和108.9 m²/g。XPS证实材料中同时存在Cu⁺和Cu²⁺活性位点，HR-TEM显示其层间距与理论值高度吻合。

光物理性质

JNM-37展现出200-800 nm的宽谱吸收，光学带隙仅1.42 eV，显著优于JNM-36(2.61 eV)。其导带电位(-0.73 V vs. NHE)低于Togni试剂II的还原电位(-0.32 V)，表明光生电子可驱动CF₃自由基生成。光电流和电化学阻抗测试进一步证实JNM-37具有更优异的电荷分离与传输效率。

催化性能

在最优条件下（1 mol% JNM-37，DBU碱，DMF溶剂，空气氛围），羟基三氟甲基化反应收率达85%。底物拓展实验表明，胺氮原子上连有供电子基(4a-4d)、吸电子基(4e-4i)及杂环(4j,4k)的烯丙胺均可高效转化（收率67%-90%）。在CO₂氛围下，该体系还可一步合成含CF₃的氧杂环丁酮(6a-6t)，收率最高达93%。

机理研究

自由基捕获实验发现TEMPO-CF₃等加合物，证实反应经历自由基路径。¹⁸O同位素标记表明产物氧源来自空气。DFT计算揭示JNM-37中二氢吩嗪单元与吡唑-席夫碱区域形成给体-受体结构，促进电荷分离，其电子-空穴 centroid 距离比值(0.27)远低于JNM-36(54.31)，解释了其优异的光催化性能。

连续流放大

在自然光照下，晴朗与多云天气分别实现85%和79%收率。连续流反应器中将反应速率提升17.5倍（TOF达118 h^-1），且催化剂可循环使用5次以上而无明显活性衰减。

本研究成功开发了基于CMOFs的非贵金属多相光催化新体系，解决了含CF₃β-氨基醇合成中的催化剂成本高、步骤繁琐等痛点。其连续流工艺的高效性与日光驱动特性，为绿色药物合成提供了兼具学术价值与工业潜力的解决方案，也为多功能MOF催化剂设计提供了新思路。