修饰Zn-MOF多功能纳米颗粒用于糖尿病肾病联合治疗及肾保护作用的探索研究

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Modified Zn-MOF multifunctional nanoparticles for combination therapy of DN and exploratory study of the nephroprotective effect

本研究针对糖尿病肾病(DN)复杂病理机制，开发了肾靶向肽(KTP)修饰的金属有机框架(Zn-MOF)纳米载药系统KTP-Zn-MOF/MET。通过体内外实验证实该纳米颗粒具有增强的肾脏靶向性，能有效改善STZ诱导的糖尿病大鼠肾功能指标(BUN/SCr)，减轻氧化应激(MDA/SOD/CAT/GSH-Px)和细胞凋亡(Bax/cleaved caspase-3)，为DN的精准治疗提供了新策略。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，近年来患病率持续攀升，已成为终末期肾病的主要病因。尽管学界对其发病机制已有深入探索，但由于涉及多条肾脏信号通路失调的复杂病理生理过程，现有治疗手段仍面临巨大挑战。高血糖、氧化应激和炎症反应被认为是DN发生发展的关键致病因素，其中氧化应激导致的活性氧(ROS)过度生成更是造成肾细胞损伤的核心环节。

面对这一临床困境，重庆医科大学附属第二医院肾脏内科研究团队独辟蹊径，将目光投向了兼具生物活性和药物载体潜力的锌离子(Zn²⁺)。锌作为人体必需微量元素，不仅参与胰岛素合成与分泌，还具有抗氧化、抗凋亡等多重生理功能。研究人员创新性地构建了负载二甲双胍(MET)的锌基金属有机框架(Zn-MOF)纳米颗粒，并通过表面修饰肾靶向肽CLPVASC(KTP)，成功研制出具有精准靶向能力的多功能纳米药物KTP-Zn-MOF/MET。

为验证这一新型纳米药物的疗效，研究团队采用了一系列先进技术手段：首先通过动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)表征纳米颗粒的理化性质；利用X射线光电子能谱(XPS)和能量色散X射线光谱(EDS)分析元素组成；采用体外释放实验评估药物释放特性；通过体内荧光成像技术追踪纳米颗粒在BALB/c裸鼠体内的生物分布；最后建立链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型，系统评估其肾保护作用。

3.1. Zn-MOF/MET的合成与表征

研究人员通过调控锌与MET的摩尔比例，成功制备出粒径均匀(107.07 nm)的Zn-MOF/MET纳米颗粒。表征结果显示该材料具有典型的介孔结构(孔径0.57 nm)和良好结晶性，Zn²⁺成功配位到有机骨架上，为后续药物负载和释放奠定了坚实基础。

3.2. KTP-Zn-MOF/MET的合成与表征

表面修饰KTP后，纳米颗粒粒径适度增加至129.03 nm，zeta电位显著升高(41.61 mV)，表明靶向肽成功包覆。药物负载量达15.85%，体外释放实验显示其具有持续释放特性，在模拟生理环境中保持良好稳定性。

3.3. 体内成像

体内分布实验证实KTP修饰显著增强了纳米颗粒在肾脏的富集，注射4小时后肾脏荧光强度达到峰值，且靶向组肾脏/肝脏比值较对照组提高2.76倍，证明其优异的肾脏靶向能力。

3.4. 对STZ诱导大鼠肾功能的影响

动物实验显示，KTP-Zn-MOF/MET治疗能显著降低糖尿病大鼠的尿素氮(BUN)和血清肌酐(SCr)水平，改善肾功能指标，其效果优于单纯MET治疗组。

3.5. 对肾损伤和细胞凋亡的影响

组织病理学分析(HE、PAS、Masson染色)表明，KTP-Zn-MOF/MET可明显减轻肾小球基底膜增厚、基质扩张和胶原纤维沉积等病理改变。TUNEL染色显示该纳米药物能有效抑制肾细胞凋亡。

3.6. 对脂质过氧化和氧化应激的影响

生化检测发现，KTP-Zn-MOF/MET治疗组肾脏丙二醛(MDA)含量显著降低，超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性得以恢复，表明其能有效缓解氧化应激损伤。

3.7. 体内多重作用机制

免疫组化分析揭示，KTP-Zn-MOF/MET可通过下调促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3的表达抑制细胞凋亡。同时，该纳米药物还能调控核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，增强细胞的抗氧化防御能力。

这项研究成功开发了一种具有肾脏靶向功能的多功能纳米药物递送系统，巧妙整合了Zn²⁺的抗氧化特性和MET的降糖作用。实验证据表明，KTP-Zn-MOF/MET不仅能精准靶向肾脏，还能通过多重机制发挥肾保护效应：一方面减轻氧化应激损伤，另一方面抑制细胞凋亡信号通路。这种"一石多鸟"的治疗策略为糖尿病肾病的临床治疗提供了新思路，特别是其良好的生物相容性和靶向特性，展现出显著的临床转化潜力。尽管目前研究样本量有限，但这一创新性纳米平台技术有望拓展应用于其他糖尿病相关并发症的治疗，为代谢性疾病的精准医疗开辟了新途径。