综述：免疫系统相关疾病中的大麻素：从实验室到临床

《Chinese Medical Journal》：Cannabinoids in immune system-related diseases: From bench to clinic

本综述系统阐述了大麻素通过CB1/CB2受体等靶点调控免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）功能及其在多种自身免疫性疾病（如多发性硬化MS、类风湿关节炎RA）中的治疗潜力，为相关药物研发提供了从基础到临床的全面视角。

　　

引言

大麻植物源自中亚，拥有悠久的历史。由于其成瘾性以及对个人健康和社会稳定的严重损害，大麻在世界上大多数国家被禁止。大麻素是Cannabis的主要生物活性化合物。根据来源，大麻素可分为三种类型：植物源性大麻素（phytocannabinoids），包括两个关键成分：Δ-9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）；内源性大麻素（endocannabinoids），由人体细胞合成，可分为花生四烯酸乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）；以及合成大麻素。对大麻素的研究导致了 cannabinoid 受体的发现。在人类中，发现有两种类型的 cannabinoid 受体：cannabinoid 受体1（CB1）和 cannabinoid 受体2（CB2）。前者主要存在于中枢神经系统（CNS），后者通常位于免疫系统中。

免疫系统由淋巴器官、细胞、体液因子和细胞因子组成，在防御病原体和维持免疫稳态方面发挥作用。免疫稳态可以保护机体免受严重感染和疾病，而免疫系统功能失调可导致自身免疫性疾病。大麻素可以通过CB1或CB2介导的神经递质和细胞因子释放来调节各种免疫细胞的功能。大麻素可以诱导免疫细胞凋亡，抑制免疫细胞增殖，并减少细胞因子、趋化因子及相关化合物的释放。

由于大麻素的免疫抑制功能，人们进行了广泛的研究来探索作用于内源性大麻素系统的潜在药物。例如，CB2激动剂AM1241通过抑制多形核细胞迁移、减弱局部感染、降低髓过氧化物酶活性和降低肺部血浆白细胞介素-1β（IL-1β）水平，降低了肺炎诱导的败血症小鼠的严重程度和死亡率。值得注意的是，靶向CB1受体的药物已可用于临床治疗。例如，CB1受体拮抗剂rimonabant自2006年起在欧洲上市，并已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于肥胖的临床治疗。

本综述系统概述了内源性大麻素系统，总结了大麻素在免疫系统中功能的分子和细胞基础，阐明了其对多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等免疫系统相关疾病的影响，并讨论了作用于内源性大麻素系统的药物的临床前和临床研究。

内源性大麻素系统

在脑和肠道样本中，研究人员已鉴定出脂质芳基酰胺，即AEA和2-AG，它们被证明能以高亲和力激活CB1和CB2受体。内源性大麻素的活性受一组酶和转运蛋白的协同调节，确保 cannabinoid 受体仅在需要其激活的部位被招募。这些酶包括N-酰基磷脂酰乙醇胺水解磷脂酶D（NAPE-PLD）、脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）、单酰基甘油脂肪酶（MAGL）、二酰基甘油脂肪酶α（DAGLα）和DAGLβ。上述内源性信号分子、受体和代谢酶系统统称为内源性大麻素系统。

内源性大麻素

内源性大麻素包含多个成员，最具代表性的是AEA和2-AG。第一个内源性大麻素AEA于1992年被发现，随后于1995年从犬肠道中分离出第二个内源性大麻素2-AG，并于1997年报道。它们的化学结构含有与乙醇胺和甘油连接的多不饱和脂肪酸（PUFA，例如花生四烯酸[AA]）。AEA由特定的FAAH（也称为油酰胺水解酶）代谢，而2-AG由MAGL代谢。

大麻素受体

两种类型的 cannabinoid 受体，CB1和CB2，具有48%的同源性，均通过G蛋白与腺苷酸环化酶和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）偶联。此外，CB1通过G蛋白与几种类型的钙通道和钾通道偶联。

CB1主要存在于CNS中，在控制中枢神经递质传递方面起着至关重要的作用。它也在免疫细胞上少量分布，调节炎症细胞因子的释放。CB1在脑和小脑皮质、海马、齿状回、苍白球、脊髓灰质和背根神经节中高表达，可能与痛觉、认知、记忆和运动功能密切相关。此外，线粒体活性的年龄依赖性变化是脑老化的已知标志。研究表明，CB1在神经系统中的线粒体上表达，并可能调节海马神经元中的能量代谢。CB1的活性随脑老化而降低，导致海马神经元线粒体形态减少和异常，从而引起记忆衰退。1993年，第二个 cannabinoid 外周受体CB2在脾脏边缘区的巨噬细胞中被发现。2008年，研究也证实了CB2在大脑中的存在。

除了上述两种经典的 cannabinoid 受体外，目前的研究表明，瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）、过氧化物酶体增殖物激活核受体-α（PPARα）、PPARγ以及孤儿G蛋白偶联受体（GPRs），如GPR18、GPR55、GPR110和GPR119，也可能作为内源性大麻素的受体。在癫痫模型中，研究人员报道内源性大麻素受体TRPV1可以增加神经元兴奋性，诱发癫痫。此外，内源性大麻素受体PPARα和PPARγ在脑内的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，在急性和慢性神经炎症损伤中发挥抗炎和神经保护作用。GPR55作为内源性大麻素受体的作用存在争议，但有证据表明其激活可以刺激海马中的兴奋性神经元。

内源性大麻素合成酶

NAPE-PLD

NAPE-PLD是参与生物活性脂质合成的关键酶。内源性大麻素AEA可以通过NAPE-PLD切割N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺（NAPE）产生。2004年，Okamoto等人首次克隆了NAPE-PLD并报道了其分子结构、功能和组织表达。cDNA克隆显示该酶属于β-内酰胺酶折叠的锌金属水解酶家族。NAPE-PLD广泛分布于大脑的各个区域，其表达具有年龄依赖性。

AEA产生的经典途径始于将脂肪酸酰基从磷脂酰胆碱转移到磷脂酰乙醇胺（PE）。该反应由钙依赖性ε型胞质磷脂酶A2催化，产生一系列在连接到PE胺基团的脂肪酸酰基部分上不同的NAPE物种。通过水解其远端的磷酸二酯键，含有花生四烯酸在此位置的NAPEs（即N-花生四烯酰-PEs）释放AEA，而掺入棕榈酸和油酸的NAPEs分别产生PEA和OEA。无论NAPE种类如何，该反应主要由NAPE-PLD催化，它是金属-β-内酰胺酶超家族的成员。

DAGL-α和DAGL-β

DAGL能够合成内源性大麻素2-AG。作为2-AG的主要合成酶，DAGL存在两种亚型：DAGL-α和DAGL-β。DAGL-α是神经元中2-AG的主要生物合成酶，在CB1介导的突触可塑性和海马神经发生中起关键作用。在中枢神经系统中，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体亚型5（mGluR5），它是包含磷脂酶C亚型β和ε（PLCβ/ε）以及DAGL-α的超分子复合物的一部分，从而刺激2-AG的产生。同时，2-AG逆行运输到前一级神经元的轴突末端并与CB1结合。随后，CB1通过G蛋白依赖和G蛋白非依赖机制调节谷氨酸释放。DAGL-α的基因敲除或药理学抑制会损害海马CA1区的长时程增强（LTP），破坏小鼠的空间学习和记忆，并改变大脑中内源性大麻素的水平。

FAAH

在发现AEA后不久，研究人员在大鼠脑组织中检测到一种可以催化AEA水解成花生四烯酸和乙醇胺的酶，被命名为AEA酰胺水解酶或FAAH。此外，研究表明酶FAAH也可能引起2-AG的生理失活。FAAH是一种膜结合酶，负责神经调节脂肪酸酰胺的分解代谢，包括AEA和油酰胺。FAAH具有二聚体酶结构，其蛋白质核心特征是由11条混合链组成的扭曲β-片层，周围环绕着24个长度不一的α-螺旋。

AEA介导的信号转导通过两步过程终止，即载体介导的转运进入细胞，随后是细胞内降解。AEA进入细胞的机制仍存在争议。一些研究表明，AEA进入细胞是通过FAAH活性驱动的被动扩散发生的。然而，其他研究提出，AEA内化的动力学和结构要求与被动扩散不相容。此外，一些研究表明AEA通过脂质结合蛋白，特别是脂肪酸结合蛋白5（FABP-5）、白蛋白和热休克蛋白70内化。这些蛋白从质膜吸附AEA并将其转运到FAAH所在的细胞内膜以发挥其功能。

MAGL

MAGL是负责分解2-AG的主要酶。它于1976年首次从大鼠脂肪组织中纯化出来。在20世纪70年代，它被确定为介导脂肪组织中脂解最后一步的水解酶。1997年，研究人员随后通过筛选脂肪细胞cDNA文库分离并鉴定了小鼠MAGL的cDNA。MAGL属于丝氨酸水解酶家族中的α/β水解酶超家族，可以催化长链单酰基甘油转化为游离脂肪酸和甘油。2002年，Dinh及其合作者利用腺病毒介导的基因转移证明，MAGL的过表达减弱了受刺激大鼠皮层神经元中2-AG的积累，表明该酶参与2-AG的失活。MAGL在多种器官和组织中丰富表达，并在不同脑区具有活性。MAGL主要定位于轴突末端和星形胶质细胞，在2-AG内化后将其清除。与AEA类似，2-AG通过顺序转运进入细胞和细胞内水解被消除。此外，位于兴奋性和抑制性突触的突触前神经末梢的MAGL有助于调节2-AG对突触传递和可塑性的影响。

外源性大麻素

除了内源性大麻素，研究还表明，外源性大麻素，如THC和CBD，在进入体内后通过结合内源性大麻素系统中的受体来发挥其作用。THC可以通过CB1和CB2激活多个细胞内信号通路，包括激活Gαi/o蛋白，从而导致腺苷酸环化酶的抑制和β-抑制蛋白-1的招募。此外，外源性大麻素THC和CBD也可以通过激活其他 cannabinoid 受体来发挥功能，例如来自PPAR家族的核受体、GPR18和甘氨酸受体。

大麻素在免疫系统中的作用

大麻素在免疫系统中起着至关重要的作用。它们可以调节免疫细胞的凋亡和增殖，并调节促炎细胞因子的产生。此外，大麻素对于调节B细胞分化、抑制抗癌免疫细胞的活性以及诱导巨噬细胞焦亡也很重要。

免疫细胞凋亡

细胞凋亡负责真核生物正常发育过程中的程序性细胞死亡和生物稳态的维持。天然大麻素THC和CBD可以诱导免疫细胞凋亡。THC可以通过抑制B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和增加 caspase 活性来触发小鼠巨噬细胞和T细胞凋亡。

CBD通过氧化应激相关机制诱导免疫细胞凋亡。研究人员注意到，CBD作用于线粒体，通过打开线粒体通透性转换孔（MPTP）诱导活性氧（ROS）生成，导致单核细胞凋亡。此外，CBD已被证明能以时间和剂量依赖性方式生成ROS，并通过上调Fas/FasL激活 caspase-8 和 caspase-3，导致CD4⁺和CD8⁺T细胞以及小鼠胸腺细胞凋亡。此外，CBD单独通过c-Jun N末端激酶（JNK）磷酸化和 caspase-3 加工促进内质网（ER）应激，诱导培养中的胶质细胞凋亡。

除了天然大麻素，内源性大麻素通过调节免疫细胞凋亡对免疫系统产生显著影响。研究表明，内源性大麻素通过p38、MAPK、JUN、PI3K、AKT、神经酰胺、caspase、基质金属蛋白酶-3（MMP）、PPAR、VEGF、核因子κB（NF-κB）、p8、C/EBP同源蛋白（CHOP）、Tribbles同源物3（TRB3）和促凋亡癌基因（p53, p21 WAF1/cip1）传递信号，诱导细胞周期停滞、自噬和凋亡。此外，研究表明内源性大麻素也能诱导树突状细胞（DCs）凋亡。在一项调查内源性大麻素（如AEA）是否能诱导DCs凋亡的实验中，研究人员将不同浓度的AEA加入DCs，发现20 μmol/L的AEA会导致显著凋亡。此外，Schwarz等人证明了AEA对人和B淋巴细胞增殖的剂量依赖性免疫抑制作用。

免疫细胞增殖

大量研究表明，大麻素可以阻止免疫细胞增殖。研究表明，THC对效应T细胞和辅助T细胞具有抑制作用。此外，THC可以阻碍胸腺细胞增殖。值得注意的是，THC阻碍脾脏中Ly2淋巴细胞的增殖，而淋巴结来源的Ly2淋巴细胞对THC诱导的抑制作用更具抵抗力。这一结果表明THC对免疫细胞的功能可能具有组织特异性。此外，CB2激活通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/Nrf2信号通路，抑制MPP⁺诱导的小胶质细胞向巨噬细胞（M1）分化。

除了天然大麻素，内源性大麻素AEA可以抑制由丝裂原刺激的T细胞和B细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。对活化的人原代T淋巴细胞的研究表明，AEA可以以CB2依赖的方式抑制T细胞增殖和细胞因子释放，而不产生细胞毒性作用。在免疫介导的肝炎症小鼠模型中，AEA或FAAH抑制有效降低了细胞因子水平，减轻了肝损伤，并增加了调节性T（Treg）细胞的数量。研究还揭示，DAGLα/2-AG轴通过激活PI3K/AKT通路促进细胞增殖。此外，内源性大麻素特异性激活CB2可以抑制自身抗体、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的产生，并抑制成纤维样滑膜细胞的增殖。

促炎细胞因子产生

大麻素通过抑制细胞因子的产生发挥免疫抑制作用。天然大麻素显著抑制脂多糖（LPS）诱导的促炎细胞因子水平升高，如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。在另一项研究中，发现CBD和THC通过调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体和信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路，阻止LPS引起的IL-6、IL-8和TNF-α水平升高。其潜在作用机制涉及抑制NF-κB启动和减少细胞ROS生成。此外，CBD单独也能阻止过度的炎症反应。研究表明，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中，CBD治疗后，血浆中促炎细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和TNF-α的水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-4和IL-10的水平升高。在LPS诱导的小鼠全身炎症模型中也获得了类似的结果。

此外，内源性大麻素能够抑制多种炎症细胞因子的释放。内源性大麻素AEA和2-AG可以抑制活化T细胞中IL-2的分泌。环氧合酶-2（COX-2）是一种关键的细胞因子，催化花生四烯酸转化为炎症介质如前列腺素E2（PGE2），从而加剧炎症反应。2-AG可以通过PPARγ介导的途径抑制COX-2的表达。朗格汉斯细胞是驻留在人类表皮中的唯一抗原呈递细胞，是抵御病原体的第一道防线。研究表明，内源性大麻素AEA抑制单核细胞衍生的朗格汉斯细胞中的TLR3和TLR7/8信号通路，从而减少细胞因子CXCL8、IL-6、IL-10和IL-12的产生。

此外，cannabinoid 受体的激活通过调节细胞因子释放在免疫系统中起着至关重要的作用。CB2激活也可以通过抑制 toll 样受体 4（TLR4）/miR-155/NF-κB p65通路来抑制促炎细胞因子IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。

其他免疫调节功能

除了上述在免疫系统中的作用外，大麻素还可以调节各种免疫细胞的功能。根据先前的报道，在B细胞分化过程中，CB2表达在转录和蛋白水平上均显著下调。此外，大麻素在B细胞活化和成熟中起关键作用。研究人员研究大麻素对B细胞抗体类别转换的直接影响表明，大麻素直接诱导B细胞抗体从免疫球蛋白M（IgM）转换为免疫球蛋白E（IgE）。这些发现表明大麻素可能参与B细胞分化过程。

内源性大麻素2-AG也参与嗜酸性粒细胞的迁移。研究人员研究了IL-5和内源性大麻素2-AG联合诱导人嗜酸性粒细胞迁移的机制，并报道15-脂氧合酶途径可能参与调节2-AG诱导的嗜酸性粒细胞迁移。

在非小细胞肺癌的肿瘤微环境中，激活的CB2可能作为一种免疫抑制剂，通过抑制CD8⁺T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性来促进肿瘤生长。相反，CB2缺陷可以增加肿瘤对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂治疗的敏感性。研究表明，CB2激活通过抑制JNK/c-Jun通路下调5-脂氧合酶（Alox5）的表达来抑制白细胞迁移。它还可以减少炎症介质的释放并抑制焦亡。CB1激活通过下调表皮生长因子受体（EGFR）抑制结直肠癌中的M2巨噬细胞极化，从而抑制癌细胞增殖和迁移。在一项调查CB1是否参与骨髓源性单核细胞/巨噬细胞极化过程的研究中，Tian等人报道，CB1通过RhoA/NF-κB p65和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）通路促进M1巨噬细胞极化，从而参与肝脏炎症。

内源性大麻素系统，包括大麻素及其受体，在人体免疫系统中起着至关重要的作用。针对该系统的治疗方法可能为相关疾病的临床治疗提供见解。

大麻素在免疫系统相关疾病中的作用

鉴于大麻素在免疫系统中的重要调节功能，大量研究已证实其在多种免疫系统相关疾病中的保护作用，包括MS、RA和IBD。

多发性硬化

MS是一种自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统白质的炎症性脱髓鞘，全球影响超过20万人。值得注意的是，由于大麻素在免疫系统中的调节功能，它们在MS中起着重要作用。

大麻素对MS的保护作用已在动物模型中得到充分证明。研究人员使用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）在C57BL/6小鼠中诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（一种常用的MS动物模型）。然后，他们评估了CBD对小胶质细胞激活和MOG特异性T细胞增殖的影响。CBD在体外抑制MOG诱导的T细胞增殖，并减少轴突炎症损伤，改善EAE小鼠的临床症状，如尾垂和后肢部分瘫痪。此外，THC通过降低炎症因子水平和降低脑脊液中的谷氨酸水平来抑制EAE小鼠的神经变性。最近，两项独立的研究表明，THC和CBD的组合可以减少神经炎症；抑制T辅助细胞1（TH1）和T辅助细胞17（TH17）促炎细胞因子的浸润；降低IL-17、IFN-γ、TNF-α和IL-Iβ的水平；并通过防止在EAE小鼠中观察到的微生物失调来抑制促炎表型。

此外，大麻素的保护作用已在临床试验中得到验证。据报道，口服大麻提取物在治疗MS患者的肌肉僵硬方面优于安慰剂，并且除了副作用外，在接受 cannabinoid 治疗的受试者中未观察到其他不良反应（NCT00552604）。

类风湿关节炎

RA是最常见的免疫介导疾病之一，全球患病率约为0.5–1%；其特征是对称性分布，通常涉及手和脚的小关节。RA的发展是由于软骨细胞本身或滑膜及其他周围组织产生促炎因子以及蛋白聚糖酶和胶原酶，导致软骨破坏。其中，MMPs因其降解细胞外基质蛋白的能力而在RA中起着重要作用。

在RA中，THC（5–25 μmol/L）以瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）依赖性方式增加细胞内钙水平并增强B细胞凋亡。当浓度较高时（25 μmol/L），THC减少IL-8和MMP3的产生，阻止RA进展。在外周血单核细胞中，THC降低IL-10的产生并增加免疫球蛋白G（IgG）水平。因此，THC可能具有治疗RA的潜力，但需要确定有效浓度。此外，CBD通过激活TRPA1，增加类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASFs）中的细胞内钙水平，并降低细胞活力以及IL-6/IL-8/MMP-3的产生。当CBD用于II型胶原（CⅡ）诱导的关节炎小鼠时，这些小鼠细胞中IFN-γ的产生减少，同时小鼠膝关节滑膜细胞释放的TNF-α降低。

除了天然大麻素，合成大麻素也对RA有影响。合成大麻素WIN55,212-2甲磺酸盐（WIN）在低浓度（<2 μmol）下减少RASFs中炎症介质如IL-6、IL-8和MMP-3的产生。另一项研究表明，合成大麻素CP55,940和WIN减少IL-1β刺激的成纤维样滑膜细胞（FLSs）中IL-6和IL-8的分泌，在RA患者中发挥抗炎作用。

此外，内源性大麻素系统的代谢酶与免疫系统之间也存在密切关系。抑制MAGL可以提高骨关节炎小鼠的机械和热痛阈值，并增加M1巨噬细胞中的线粒体自噬，从而发挥抗炎作用。

炎症性肠病

IBD包括慢性复发性炎症性疾病、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病；其发病率在成年早期达到高峰，并影响所有年龄段的人。内源性大麻素系统广泛分布于整个肠道，并参与肠道炎症和肠道细胞增殖。在小鼠发炎的肠道组织中检测到高水平的AEA和2-AG。

大麻素衍生物大麻萜酚（CBG）可以减少巨噬细胞中一氧化氮的产生，并减少肠道上皮细胞中ROS的生成，减轻小鼠的结肠炎。Shamran等人研究了FAAH抑制剂（FAAH-II）对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠实验性结肠炎的影响，并报道FAAH-II通过减少活化T细胞的数量、阻碍巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞的浸润以及降低炎症因子水平来改善实验性结肠炎。

值得注意的是，大麻素目前在一些国家被使用。来自英国大麻登记处的一项病例研究分析表明，接受大麻基药物（CBMPs）治疗的具有难治性克罗恩病和UC症状的患者，其生活质量有所改善。

1型糖尿病（TID）

TID，也称为胰岛素依赖型糖尿病，是由于身体自身免疫紊乱导致自身免疫性T细胞介导的胰岛β细胞破坏和胰岛素产生不足。

广泛的研究表明，CBD对TID具有保护作用。NOD小鼠是目前研究人类自身免疫性T细胞介导的TID发病机制的首选实验室模型。CBD不仅能抑制RA中细胞介导的自身免疫性关节破坏，还能显著降低NOD小鼠的糖尿病发病率。在CBD治疗组中，只有32%的小鼠被诊断患有糖尿病，而乳化剂治疗组和未治疗组的小鼠患病率分别为86%和100%。CBD治疗后，NOD小鼠中促炎细胞因子IL-12的水平显著降低，而抗炎因子IL-10的水平升高。此外，治疗组小鼠的胰岛比对照组更完整。

纤维肌痛

纤维肌痛（FM）是第三大最常见的肌肉骨骼疾病，定义为持续超过三个月的慢性肌肉骨骼疼痛，伴有疲劳、失眠和认知困难。FM可能与特定疾病相关，如感染、糖尿病、风湿性疾病以及精神或神经系统疾病。事实上，研究已证明FM患者循环炎症细胞因子和循环免疫细胞释放的细胞因子显著增加。此外，作为炎症过程介质的免疫细胞，如肥大细胞、单核细胞和中性粒细胞，也可能在建立FM的炎症基础中发挥作用。大麻素被认为具有镇痛、助眠和缓解压力的作用，可能使其成为FM有前景的治疗方法。

一项关于药物级大麻对FM相关慢性痛患者镇痛效果的随机临床试验表明，与安慰剂相比，含有THC的大麻品种显著增加了压痛阈值。使用CBD的患者在各种FM相关症状上表现出更显著的改善，包括疼痛、记忆和睡眠。研究人员还指出，口服大麻油可抑制FM小鼠的机械性痛觉过敏和热异常性疼痛。连续使用14天可以减少利血平诱导的FM小鼠的抑郁样行为。

大麻素在脓毒症及其他疾病中的作用

除了上述几种已被广泛研究的疾病外，大麻素在其他免疫系统疾病中也发挥一定作用。例如，在关注内源性大麻素系统与系统性红斑狼疮（SLE）之间关系的研究领域，Navarini等人报道，SLE患者血浆中2-AG水平显著高于健康受试者。

此外，葡萄膜炎是一种自身免疫性眼病，涉及睫状体、玻璃体、脉络膜和视网膜，是全球致盲的主要原因之一。其特征是视网膜和葡萄膜炎症的反复发作。各种免疫细胞群体的异常激活在葡萄膜炎的发病机制中起关键作用。CB2选择性激动剂JWH-133通过髓样分化初级反应基因88（MyD88）信号下调TLR4表达、抑制T细胞抗原呈递和抑制白细胞向发炎组织迁移，在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎（EAU）小鼠中发挥抗炎作用。此外，CB2激动剂HU308的抗炎功效已在LPS诱导的葡萄膜炎大鼠模型中得到验证。

脓毒症

脓毒症是一种复杂的疾病，由宿主对感染的反应失调引起，导致多器官功能障碍和高死亡风险。值得注意的是，由于大麻素在免疫系统中的调节功能，它们在脓毒症中起着关键作用。

在脓毒症诱导的心肌损伤中，CBD抑制炎症细胞因子的释放并直接影响钠离子，预防脓毒症诱导的炎症和随后的心律失常。此外，当研究天然大麻素对LPS刺激的整个人类血细胞产生促炎细胞因子的影响时，研究人员报道，暴露于CBD和CBD/THC提取物显著抑制了促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的产生。此外，在一项评估内源性大麻素AEA和2-AG作为脓毒症患者死亡率、有创机械通气（