教育水平对动脉粥样硬化风险的因果效应：一项孟德尔随机化研究

《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：The Impact of Educational Attainment on the Risk of Three Types of Atherosclerosis: A Two-Sample Mendelian Randomization Analysis

本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，探讨教育水平与三种动脉粥样硬化风险间的因果关系。结果显示，基因预测的较高教育水平（大学完成率）与较低的整体动脉粥样硬化（OR=0.43, P=1.79E-08）和冠状动脉粥样硬化（OR=0.57, P=6.62E-07）风险显著相关，受教育年限也与冠心病风险呈负相关（OR=0.95, P=2.85E-06）。该研究为教育干预作为心血管疾病一级预防策略提供了遗传学证据。

　　

心血管疾病是全球范围内的主要死亡原因，而动脉粥样硬化是其核心病理基础。尽管医学技术不断进步，但动脉粥样硬化相关疾病的发病率和死亡率依然居高不下，给社会带来沉重的负担。传统观察性研究发现，教育水平较低的人群往往具有更高的心血管疾病风险。然而，这种关联是否具有因果关系，却一直难以确定。因为教育水平与健康结局之间的关系可能受到诸多混杂因素的影响，例如社会经济地位、健康行为、遗传背景等。能否证实教育对动脉粥样硬化的因果保护作用，对于制定有效的公共卫生政策具有重要意义。

为了回答这一科学问题，研究人员在《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》上发表了最新研究成果，采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一新兴的因果推断方法，探讨教育水平与动脉粥样硬化风险之间的潜在因果关系。孟德尔随机化利用基因变异作为工具变量，由于基因型在受孕时随机分配，可以避免传统观察性研究中的混杂偏倚，为因果关系的推断提供更为可靠的证据。

本研究主要运用了以下几种关键技术方法：研究人员利用大规模基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）的汇总数据，进行了两样本孟德尔随机化分析。暴露变量为教育水平（包括大学完成情况和受教育年限），数据来自社会科学遗传学协会联盟（SSGAC），样本量达470,941人。结局变量为三种动脉粥样硬化表型（整体动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化和脑动脉粥样硬化），数据来源于2024年芬兰FinnGen数据库（R11），样本量在17,832至56,685病例之间。分析过程中，研究人员选取了与教育水平显著相关且相互独立的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）作为工具变量，并进行了F统计量检验以确保工具变量强度。主要采用逆方差加权（Inverse Variance Weighting, IVW）法进行因果估计，同时辅以MR-Egger回归、加权中位数法和加权众数法进行验证。此外，还通过MR-Egger截距检验、Cochran's Q检验和留一法分析等进行异质性和多效性评估，确保结果的稳健性。

3.1. 工具变量

研究共筛选出198-206个SNPs作为工具变量，所有工具的F统计量均大于10（中位数为37.5），满足强工具变量假设，有效避免了弱工具变量偏倚。

3.2. 两样本孟德尔随机化分析

IVW法的核心分析结果显示，基因预测的大学完成率与整体动脉粥样硬化风险降低显著相关（OR=0.43, 95% CI: 0.32–0.57, P=1.79E-08），与冠状动脉粥样硬化风险也呈显著负相关（OR=0.57, 95% CI: 0.46–0.71, P=6.62E-07）。同样，基因预测的受教育年限每增加一年，冠状动脉粥样硬化风险降低5%（OR=0.95, 95% CI: 0.93–0.97, P=2.85E-06）。然而，两种教育测量指标与脑动脉粥样硬化之间均未发现显著关联（P>0.05）。其他补充分析方法（MR-Egger、加权中位数等）虽未达到统计学显著性，但效应方向一致（OR均小于1），支持教育水平的保护性趋势。

3.3. 可靠性评估

多效性检验（MR-Egger截距检验）表明，上述显著关联的分析中截距项与零无显著差异（P>0.05），提示不存在水平多效性导致的偏倚。异质性检验（Cochran's Q检验）发现存在一定异质性（P<0.05），但漏斗图显示SNP分布对称，且留一法分析证实结果稳定，不受单个SNP的过度影响，确保了研究结论的可靠性。

4. 讨论

本研究通过孟德尔随机化分析提供了遗传学证据，支持较高教育水平对动脉粥样硬化（特别是冠状动脉粥样硬化）具有因果保护作用。这种关联可能通过多重间接途径介导：更高的教育水平通常伴随着更好的健康素养、更高的社会经济地位、更健康的生活方式（如均衡饮食、规律运动、戒烟）以及更优质的医疗资源可及性。值得注意的是，教育水平与脑动脉粥样硬化无显著关联，研究者推测这可能与脑部血管独特的生理病理机制有关，例如长期认知活动可能增加脑代谢需求和血管负荷，从而抵消了教育的保护效应。

5. 局限性

研究也存在一些局限性。首先，分析基于欧洲 ancestry 人群的GWAS数据，结论的外推性有待在不同种族人群中验证。其次，教育是复杂的社会表型，其遗传工具变量可能通过 dynastic 效应（父母基因型通过环境影响子代）或残余混杂产生偏倚。最后，MR估计反映的是终身遗传倾向的效应，而非具体教育政策干预的即时效果。

6. 结论

综上所述，这项研究为教育水平作为动脉粥样硬化可改变的危险因素提供了重要的遗传学因果证据。研究结果强调，在心血管疾病的一级预防策略中，应考虑社会决定因素的重要性，通过提升人口教育水平可能间接促进心血管健康，减少健康不平等。未来的研究需要进一步阐明教育影响心血管健康的具体中介机制，为制定更具针对性的干预措施提供科学依据。