普通人群中β-羟基丁酸盐的性别特异性决定因素：一项大规模队列研究

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Sex-specific determinants of the ketone body beta-hydroxybutyrate in the general population

本刊推荐：为解决除饮食外影响酮体水平的因素尚不明确的问题，研究人员在PREVEND队列中开展了一项横断面研究，通过核磁共振光谱法测定6102名参与者的空腹血浆BHB水平。研究发现女性BHB水平显著高于男性，且激素状态（口服避孕药使用和绝经状态）是女性最重要的决定因素，而年龄是男性最重要的决定因素。该研究首次在普通人群中系统揭示了酮体代谢的复杂调控机制及显著的性别差异，为酮体相关干预策略的个体化设计提供了重要依据。

　　

当我们谈论生酮饮食、间歇性断食等健康潮流时，常常会提到"酮体"这个关键词。酮体是人体在碳水化合物摄入不足或饥饿状态下产生的一种替代能源，其中最受关注的就是β-羟基丁酸盐（BHB）。近年来，研究发现BHB不仅仅是一种燃料分子，还具有重要的信号功能，能够抑制氧化应激、减轻炎症反应，甚至可能延缓纤维化进程。因此，酮体代谢已成为代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病乃至肿瘤治疗研究的热点领域。

然而，尽管酮体的重要性日益凸显，我们对影响酮体水平的因素了解仍然有限。除了饮食因素外，性别、年龄、体重指数（BMI）和2型糖尿病（T2D）等因素是否会影响酮体水平？这些因素之间是否存在复杂的相互作用？更重要的是，男性和女性在酮体代谢方面是否存在显著差异？这些问题对于理解个体间酮体水平的变异、优化酮体相关干预策略具有重要意义。

为了解决这些知识空白，来自荷兰格罗宁根大学医学中心的研究团队开展了一项大规模人群研究，该研究最近发表在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上。研究人员利用PREVEND（预防肾脏和血管终末期疾病）队列研究的数据，对6102名参与者的空腹血浆BHB水平进行了全面分析，旨在揭示影响酮体水平的关键因素，并特别关注性别特异性差异。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先，他们利用PREVEND这一基于荷兰普通人群的前瞻性队列研究，该研究包含了详细的临床表型和生物样本数据；其次，血浆BHB、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮的测量采用了Labcorp的Vantera?临床分析仪，这是一种全自动、高通量的400MHz质子核磁共振（NMR）光谱平台，该方法具有良好的临床性能；此外，研究还通过24小时尿液收集计算蛋白质摄入量，使用Maroni公式进行估算；统计分析则采用单变量和逐步后退回归分析来识别BHB浓度的决定因素。

参与者特征

研究共分析了6102名参与者，平均年龄为53.6±12.1岁，其中50.8%为女性。整体人群的中位BHB浓度为122μmol/L（IQR 93-169），处于生理性酮症范围（<0.5 mmol/L），表明参与者并未遵循生酮饮食。女性BHB水平（123μmol/L）显著高于男性（119μmol/L），尽管绝对差异较小。随着BHB四分位数的升高，年龄、高血压、收缩压、NT-proBNP、T2D、游离甲状腺素（FT4）和口服避孕药（OC）使用率均显著增加，而估计肾小球滤过率（eGFR）和钠摄入量则呈下降趋势。

线性回归分析

主要目的：整体队列分析

在整体队列的单变量分析中，性别、年龄、BMI、血糖、C肽、T2D、eGFR、钠摄入量、蛋白质摄入量、日常饮酒、NT-proBNP、β受体阻滞剂使用、FT4和生长激素均与BHB浓度显著相关。逐步后退分析发现性别与年龄之间存在显著的交互作用，表明年龄对BHB的影响在男女性别间存在差异，因此研究人员决定进行性别分层分析。

次要目的：男性BHB浓度相关因素

在男性中，多变量调整模型解释了BHB浓度变异的13%。年龄是最显著的决定因素，每增加12.4岁，BHB浓度增加12%。习惯性饮酒（≥1次/天）与BHB水平增加14%相关。此外，较高的BMI、血糖、NT-proBNP和FT4水平与BHB浓度升高相关，而β受体阻滞剂使用与BHB降低7%相关。较高的蛋白质摄入量与较低的BHB浓度相关。

次要目的：女性BHB浓度相关因素

在女性中，最终多变量模型解释了BHB浓度变异的11%。激素状态是最显著的决定因素：与未使用OC的绝经前女性相比，使用OC的绝经前女性BHB浓度增加45%，而绝经后状态与BHB浓度降低11%相关。生长激素与BHB浓度负相关，而FT4和NT-proBNP升高与BHB浓度增加相关。习惯性饮酒与BHB增加10%相关，患有T2D与BHB增加23%相关。年龄的影响（每11.6年增加5.5%）小于男性。较高的钠摄入量、蛋白质摄入量和eGFR与较低的BHB浓度相关。

敏感性分析

研究人员进行了多项敏感性分析以确保结果的稳健性。对其他酮体（总酮体、AcAc和丙酮）的分析显示，决定因素与BHB基本一致。排除T2D患者后结果仅有微小变化。在男性中，用腰围替代BMI作为肥胖指标时，腰围与BHB显著相关而BMI失去显著性，提示腹部脂肪分布可能比总体体重更能预测BHB水平。包括高胰岛素水平参与者、调整肾功能影响以及使用TSH替代FT4的分析均支持主要结论的可靠性。

不同疾病状态下的BHB水平

研究人员还比较了不同疾病状态下的BHB水平。NT-proBNP>500 ng/L（可能提示心衰）的参与者BHB中位浓度为160μmol/L，显著高于正常组（121μmol/L）。T2D患者BHB水平（160μmol/L）也显著高于非糖尿病患者。疑似甲亢患者BHB水平（143μmol/L）高于甲状腺功能正常者，但差异未达统计学显著性。甲减患者与甲状腺功能正常者之间无显著差异。

研究结论与意义

这项研究首次在大型普通人群队列中系统探讨了BHB浓度的决定因素，揭示了代谢、激素和生活方式因素与酮体水平之间的复杂相互作用，并发现了显著的性别差异。

在女性中，激素状态是影响BHB水平的最重要因素。口服避孕药使用与BHB水平升高相关，而绝经状态与BHB水平降低相关，这表明女性性激素可能在酮体生成中发挥作用。这一发现与动物研究和部分人类研究一致，但此前在大型人群研究中的证据有限。

在男性中，年龄是最显著的决定因素，BHB水平随年龄增长而增加，这可能与年龄相关的葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性下降有关。值得注意的是，腹部脂肪分布（腰围）比总体肥胖（BMI）更能预测男性的BHB水平，提示脂肪分布模式对酮体代谢的影响。

两性共同的影响因素包括：习惯性饮酒与较高BHB水平相关，这可能与乙醇代谢改变NADH/NAD+比率、促进酮体生成有关；较高的NT-proBNP与BHB正相关，支持了酮体可能作为心力衰竭替代能源的假说；较高的FT4水平与BHB增加相关，符合甲状腺功能亢进促进脂解和酮体生成的已知机制。

相反，较高的蛋白质摄入量与较低BHB水平相关，可能与蛋白质刺激糖异生、间接抑制酮体生成有关。运动频率与BHB无显著关联，可能因为血样采集在晨间空腹状态下进行，避开了运动后酮体升高的时间窗口。

这项研究的优势在于大样本量、详尽的表型数据、可靠的酮体测量方法以及全面的多变量分析。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、残留混杂可能性、相对较低的模型解释度（R2=11-13%），以及研究对象主要为北欧裔人群，可能限制结果的外推性。

研究结果对酮体相关干预试验具有重要启示：未来试验应考虑根据性别、激素状态、年龄等因素进行患者分层；临床医生在解读酮体水平时应考虑这些影响因素；针对酮体代谢的治疗策略可能需要量身定制。

总之，这项研究为我们理解普通人群中酮体水平的调控机制提供了重要见解，强调了性别特异性因素在酮体代谢中的关键作用，为未来针对酮体代谢的个体化干预策略奠定了科学基础。