综述：补体靶向疗法在溶血性疾病中的应用

《Current Opinion in Immunology》：Complement-targeting therapies in hemolytic diseases

本综述系统阐述了补体靶向疗法在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、冷凝集素病（CAD）等溶血性疾病中的最新进展。文章重点介绍了从终端通路（C5）抑制剂（如依库珠单抗/Eculizumab）到近端通路抑制剂（如靶向C3的Pegcetacoplan、靶向因子B/FB的Iptacopan）的演变，强调了其在控制血管内溶血（IVH）和血管外溶血（EVH）、改善患者预后方面的突破。这些创新疗法为基于疾病表型和溶血特征的个体化治疗提供了新选择，标志着补体靶向治疗进入精准化新时代。

　　

引言

补体激活在多种溶血性疾病的病理生理过程中扮演核心角色。在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、冷凝集素病（CAD）、镰状细胞病（SCD）及严重输血后溶血等疾病中，补体调节异常或过度激活会驱动红细胞（RBC）破坏和器官损伤。补体抑制已成为一种变革性治疗策略，能显著减少溶血并改善预后。该领域近年来已从终端阻断扩展到涵盖越来越多的近端抑制剂，包括单克隆抗体、多肽和小分子药物。

补体抑制的新兴方法：从终端靶点到近端靶点

补体系统是一个精细调控的系统，能够在防御感染的同时确保对自身和非自身表面的识别。三条起始通路——经典途径（CP）、凝集素途径（LP）和替代途径（AP）——汇聚于共同的终端通路（TP），该通路负责补体的溶细胞能力。调节功能丧失或补体激活过度可能导致严重的宿主细胞和组织损伤。补体治疗学的时代始于2007年依库珠单抗（Eculizumab, Soliris^?）获批用于治疗PNH。依库珠单抗是一种人源化抗体，靶向TP的C5成分，从而阻止C5裂解和膜攻击复合物（MAC）的形成，进而防止红细胞溶解。它的成功推动了更广泛的适应症和下一代C5抑制剂的开发。新药如Crovalimab、Pozelimab、Cemdisiran和KP104在给药途径、C5上的表位或治疗模式上有所不同，均旨在改善药代动力学、药效学和整体疗效。

与此同时，靶向补体近端活性的兴趣日益增长，这催生了新的疗法，可在TP上游或通过特定通路阻断级联反应。C3抑制剂Pegcetacoplan可广泛抑制C3裂解及随后的C3b沉积，不受起始通路影响。相反，一些抑制剂特异性阻断AP的激活和放大（如靶向因子B/FB、因子D/FD或MBL相关丝氨酸蛋白酶3/MASP-3的抑制剂）或通过靶向C1s来阻断CP。这种不断扩大的武器库不仅拓宽了治疗格局，也为补体靶向单药或联合治疗的多样化铺平了道路。

然而，这些新型药物在提高治疗精准度和疗效的同时，也带来了特定的安全性问题：最显著的是感染风险增加，尤其是荚膜细菌感染。TP抑制剂显著增加脑膜炎球菌感染风险，需要强制接种疫苗。C3抑制剂会损害所有通路的调理作用，需要更广泛的疫苗覆盖，包括肺炎球菌和b型流感嗜血杆菌。相比之下，CP抑制剂可能携带较低的感染风险，因为AP功能保持完整。尽管如此，疫苗接种对于所有接受补体靶向治疗的患者仍然至关重要。也可能需要考虑抗生素预防，特别是在疫苗保护不完全或感染风险增加的患者中。

溶血性疾病中的补体抑制剂

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：终端和上游补体抑制

PNH是一种获得性溶血性贫血，由造血干细胞克隆中的体细胞PIGA基因突变引起。这种突变导致红细胞上缺乏糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，如CD55和CD59，使得红细胞易受TP激活和MAC形成的影响。其结果是血管内溶血（IVH），这是PNH的标志，会导致贫血、血红蛋白尿和氧化应激。补体激活还会产生促血栓状态，使血栓形成成为PNH患者死亡的主要原因。

PNH是补体抑制在2007年随着依库珠单抗获批而成为标准治疗的第一个疾病。在关键的安慰剂对照试验中，依库珠单抗阻断了TP激活，使乳酸脱氢酶（LDH）降低了86%，并使49%的患者实现输血独立，而安慰剂组为0%。长期使用改善了生存率，特别是通过减少血栓形成。Ravulizumab（Ultomiris^?）是一种长效C5抑制剂，每8周给药一次，在避免输血（74% vs. 66%）和LDH正常化（54% vs. 49%）方面显示出不劣于依库珠单抗的疗效，且安全性相似，C5阻断足以预防突破性溶血。

然而，C5抑制剂的设计本身并不阻断上游的C3激活，约30%的患者存在残余性贫血，这归因于补体介导的血管外溶血（EVH）。为解决这一问题，近端补体抑制剂应运而生。Pegcetacoplan是一种与C3/C3b结合的聚乙二醇化肽，是首个获批的C3抑制剂。在III期PEGASUS试验中，每周两次皮下给药的Pegcetacoplan优于依库珠单抗：血红蛋白改善+3.8 g/dL，85%的患者实现输血独立，而依库珠单抗组为15%。通过在C3水平抑制，Pegcetacoplan可同时阻断IVH和EVH，从而改善血液学结果。它于2021年获批，为抗C5疗法反应不完全的患者提供了皮下给药选择。值得注意的是，在C3抑制下，PNH克隆可能扩增，突然停药存在严重反弹性溶血的风险，这是在临床决策中需要考虑的重要因素。

靶向AP放大环路提供了另一种上游策略。Iptacopan是一种FB抑制剂，也是PNH的首个口服单药治疗，在两项III期试验中，无论是在未接受过C5抑制剂治疗的患者还是在接受C5阻断治疗后仍有残余性贫血的患者中，均实现了强劲的血红蛋白改善。在从抗C5治疗转换为Iptacopan的患者中，84%达到了血红蛋白升高≥2 g/dL且输血独立的复合终点，而继续使用C5抑制剂的患者为0%。Danicopan是一种口服FD抑制剂，于2024年获批作为附加疗法，用于治疗在接受依库珠单抗或Ravulizumab治疗后仍有残余性贫血的PNH患者。在III期ALPHA试验中，Danicopan显著增加血红蛋白（+2.4 g/dL）并减少输血需求，且无新的安全性问题。其他近端抑制剂包括ALXN2050（另一种FD抑制剂）和FB siRNA。

Crovalimab是一种新型抗C5单克隆抗体，设计用于每月皮下给药，在COMMODORE试验中，无论是在未接受过C5抑制剂治疗还是有治疗经验的患者中，均显示出不劣于依库珠单抗的疗效。自2022年起在一些管辖区获批，它提供了一种有效且更方便的C5阻断替代方案。

总之，补体抑制已将PNH转变为一种可管理的慢性疾病。虽然抗C5药物仍是核心，但近端抑制剂提供了更深层次的疗效和更便捷的给药途径。

非典型溶血尿毒综合征（aHUS）：通过补体阻断阻止血栓性微血管病

aHUS是一种罕见的血栓性微血管病（TMA），定义为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和器官损伤。aHUS由补体AP的失控激活驱动，约50-60%的患者是由于调节因子（如CFH、CFI、CD46/MCP变异或抗FH自身抗体）的遗传性或获得性缺陷所致。补体失调的攻击导致小血管内皮损伤，引起血小板活化、纤维蛋白沉积以及机械性红细胞破碎导致的溶血。在TP抑制剂问世之前，超过50%的aHUS患者在一年内死亡、需要透析或出现永久性肾损伤。依库珠单抗改变了这一轨迹，诱导TMA缓解、肾功能恢复，并使约80%的患者实现长期透析独立。依库珠单抗于2011-2013年获批用于aHUS，现已成为补体介导的aHUS的一线疗法。随后Ravulizumab也获批用于aHUS，并提供每8周一次的给药方案，在26周时达到不劣的疗效，53.6%的患者实现完全TMA反应。这些试验虽然是单臂设计，但确立了aHUS作为补体驱动溶血性疾病的典范。

aHUS患者也可能受益于口服近端抑制剂，以减轻治疗负担或解决C5耐药性疾病（如Iptacopan的APPELHUS试验）。其他候选药物包括Narsoplimab，一种针对MASP-2的单克隆抗体，靶向LP，并在移植相关TMA中显示出前景。一个未解决的问题是治疗持续时间。虽然具有CFH、CFI或C3变异的患者在停药后有20-30%的复发风险，通常需要终身补体抑制，但并非所有患者都需要长期治疗。事实上，高达80%未检测到补体变异的患者在停药后仍保持缓解，这表明基于遗传风险、sC5b-9水平和临床监测的个体化治疗持续时间是可行的。

冷凝集素病（CAD）：抑制经典途径

CAD是一种自身免疫性溶血性贫血，由冷反应性单克隆IgM引起，该IgM结合红细胞并通过CP激活补体。这导致红细胞C3b调理化以及随后在肝脏中的吞噬作用（EVH），偶尔也会通过TP参与导致IVH。与温抗体型自身免疫性溶血性贫血不同，CAD的溶血几乎完全依赖补体。

历史上，治疗选择仅限于避免受冷、利妥昔单抗或针对潜在克隆B细胞的细胞毒性药物以及输血。依库珠单抗曾在一项II期试验（DECADE）中进行尝试：虽然它减少了一些患者的溶血（LDH下降约60%）并降低了输血需求，但总体血红蛋白反应一般，因为上游补体激活（C3沉积）仍在继续。因此，单独的TP抑制对于CAD效果欠佳。

CAD的突破来自Sutimlimab，一种人源化单克隆抗体，可抑制C1s（C1复合物中的一种蛋白酶）。通过特异性在上游阻断CP，Sutimlimab可防止CP激活和下游C3b在红细胞上的沉积，从而在不影响AP（对宿主防御很重要）的情况下中止溶血过程。在III期CARDINAL试验（单臂，针对近期需要输血的严重CAD患者）中，Sutimlimab导致血红蛋白快速升高约2 g/dL，并在6个月内使71%的患者不再需要输血。溶血标志物（胆红素、LDH）和疲劳评分同步改善。这些结果在CADENZA试验中得到证实，该试验针对血红蛋白≤10 g/dL但近期未输血的患者：73%接受Sutimlimab治疗的患者达到主要终点（血红蛋白升高≥1.5 g/dL、无需输血且无其他溶血治疗），而安慰剂组仅为15%。接受Sutimlimab治疗的患者平均血红蛋白增加约2 g/dL，疲劳减轻，C4消耗近乎完全抑制，临床获益在治疗开始后1-2周内即可见到。

这些试验促使美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年2月批准Sutimlimab作为首个专门用于CAD的补体疗法。目前，Sutimlimab被定位为难治性病例或伴有自身免疫并发症的病例的治疗选择，可与B细胞靶向治疗联合使用。其他靶向C1s或C1q的CP抑制剂也在开发中。

镰状细胞病（SCD）和输血后溶血：病例经验与未来方向

SCD以慢性溶血和血管闭塞危象为特征。越来越多的证据表明补体激活，特别是通过AP和LP，在其病理机制中起作用。溶血产生的游离血红蛋白和血红素会激活补体并消耗调节因子，而危象期间的缺血再灌注损伤会引发进一步的补体激活。即使在基线状态下也能观察到C3a、C5a和C5b-9水平升高，并在危象期间恶化。这种不受控制的活性会加剧炎症、内皮损伤和急性胸部综合征。

在输血环境中，补体在急性溶血反应和迟发性溶血性输血反应（DHTR）中起核心作用，尤其是在SCD或ABO血型不合的输血中。这会产生高水平的C3a/C5a（引发休克、发热、低血压），并可能导致弥散性血管内凝血和急性肾功能衰竭。

在这种情况下，及时进行补体TP抑制可能挽救生命，因为个案报告表明，早期给予依库珠单抗可以避免灾难性进展。

与PNH、aHUS或CAD不同，尚未在SCD或输血后溶血中进行大规模补体抑制剂试验，其在这些情况下的使用仍主要限于抢救性治疗。一项关于依库珠单抗治疗SCD相关血管闭塞危象的小型I期试验结果不明确并提前终止。因此，研究已转向上游靶点：最近的临床前研究表明，抑制MASP-2和MASP-3可以减少镰状细胞小鼠模型的炎症和血管闭塞。这些发现支持了未来在SCD中进行近端补体抑制剂作为辅助疗法以预防或减轻危象的临床试验潜力。

尽管尚未成为标准治疗，但随着对其致病作用认识的不断深入，补体抑制最终可能在管理严重溶血并发症（如难治性温抗体型自身免疫性溶血性贫血伴补体参与或其他补体驱动的血液学急症）中找到一席之地。除了溶血性疾病，补体调节现在也在新兴血液学适应症（如免疫性血小板减少症）中进行研究，同时其范围也正拓宽至补体介导的肾小球肾炎和神经炎症性疾病。

结论

补体靶向疗法已经改变了由补体失调驱动的溶血性疾病的治疗格局。到2025年，C5抑制剂如依库珠单抗和Ravulizumab将成为PNH和aHUS的标准治疗。治疗现正转向近端抑制剂，如Pegcetacoplan、Iptacopan和Danicopan，以实现更深层次的控制和更高的便利性。靶向CP的Sutimlimab标志着基于选择性抑制补体起始通路的首个有效疗法。补体在SCD和输血反应等疾病中的作用也日益得到认识，拓宽了治疗潜力。展望未来，联合策略很可能在复杂或难治性病例中发挥关键作用。持续的进步正在重新定义补体抑制，使更个体化和更有效的疗法成为可能。